Saksopplysninger

1. Terapeutisk bruk av sentralstimulerende legemidler i Norge

2. Amfetamin

2.1 Farmakologi

2.2 Bruk av amfetamin og dekstro- og levoamfetamin

3. Amfetamin produsert i Norge

3.1 Godkjenning som spesialpreparat

3.2 Navnebytte

3.3 Avregistrering/Serviceproduksjon

3.4 Produksjonsapotekordningen

4Tilgjengelighet og bruk av rent dekstroamfetamin-preparat i Norge

5. Tilgjengelighet av dekstroamfetamin i en del andre land

6. Klager på Dexamin til myndighetene

7. Forskrivningsordningene for sentralstimulerende legemidler.

7.1 Hjemmelsgrunnlag

7.2 Myndighet til å gi forskrivningstillatelser

7.3 Forskrivningsordningene for indikasjonene narkolepsi og hyperkinetiske forstyrrelser hos barn

7.3.1 Faggruppen for vurdering av legers forskrivningsrett

7.3.2 To typer tillatelser

7.3.3 Delegering av myndighet til fylkeslegene

7.4. Forskrivningsordningen for ADHD hos voksne

7.4.1. Litteraturgjennomgang juni 1996, rapport Liv Hundevadt

7.4.2 Retningslinjer 10. februar 1997

7.4.3 Sakkyndige team

7.4 Rundskriv 26. februar 1998

7.4.5 Arbeidet i teamene kommunikasjon med Helsetilsynet

8. Informasjon fra Helsetilsynet før år 2000

9. Oppfølging fra januar 2000

9.1 Kontakt med SLK januar februar 2000

9.2 Kontakt med fagmiljøet og informasjon fra Helsetilsynet i februar/ mars 2000

9.3 Møte med SLK og representanter for fagmiljøene april 2000

9.4 Informasjon fra Helsetilsynet i mai/juni 2000

10. Vurdering

10.1 Helsetilsynets oppfølging av forskrivning og bruk av sentralstimulerende midler.

10.2 Navneforvirring vedrørende legemidlet Dexamin

10.3 Når Helsetilsynet kunne ansees informert

10.4 Helsetilsynets informasjonsvirksomhet

10. 5 Videre oppfølging.

Konklusjon

Saksopplysninger

1. Terapeutisk bruk av sentralstimulerende legemidler i Norge

Både ved narkolepsi og hyperkinetiske forstyrrelser (Attention Deficit Hyperactivity Disorder; ADHD) er medikamentell behandling kun et ledd i et helhetlig behandlingsopplegg. Sentralstimulerende legemidler som metylfenidat eller amfetamin kan være ett alternativ blant flere typer legemidler dersom det er aktuelt å gå inn på medikamentell behandling som ledd i behandlingsopplegget. Utredning og behandling er en klar spesialistoppgave.
I barne- og undgdomsalderen har hyperkinetiske forstyrrelser vært erkjent og akseptert i økende grad innen barne- og ungdomspsykiatri fra 1960-årene og noe senere også innen barnenevrologi/barnehabilitering som tilstander som hadde krav på oppmerksomhet og intervensjon.
I de tilfelle det ansees nødvendig med medikamentell intervensjon kan sentralstimulerende midler som metylfenidat og amfetamin inngå som en del av behandlingstilbudet. Blant de sentralstimulerende legemidlene har to preparater vært aktuelle i Norge, Ritalin (metylfenidat) og Dexamin (amfetaminsulfat). Salgstallene fra landets grossister indikerer at det i hovedsak er Ritalin som anvendes i Norge. Den aktuelle problemstilling knytter seg imidlertid til Dexamin og det er følgelig dette preparatet det vil være fokus på i vår videre redegjørelse.
På 90-tallet kom det en økende erkjennelse av at tilstanden kan fortsette inn i voksen alder, selv om hyperaktiviteten ofte forbedres. Denne økende erkjennelsen skyldtes dels prospektive oppfølgingsstudier og dels at fagfolk innen helsetjenesten for barn og foreldereorganisasjoner så problemstillingen og ønsket å åpne opp for behandling også hos voksne. Fra 1997 ble det åpnet for at behandling med sentralstimulerende legemidler kunne påbegynnes hos voksne pasienter med hyperkinetiske forstyrrelser.

2. Amfetamin

2.1 Farmakologi

Amfetamin er et syntetisk fremstilt sympatomimetikum og er et racemat, dvs det består av to substanser som kalles enantiomere former. Enantiomere er kjemisk speilvendte former, dvs de har identisk kjemisk struktur, men har forskjellig tredimensjonal konfigurasjon. Racemisk amfetamin består av såkalt d-og l-amfetamin (dekstro- og levoformen).

I farmakologiske lærebøker og i preparatomtaler benyttes betegnelsen amfetamin eller amfetaminsulfat for racematet.
Skal enantiomeren benevnes, benyttes dex(tro)amfetamin eller levoamfetamin. Også da er det vanlig å angi saltet, for eksempel dex(tro)amfetaminsulfat.

Mange vanlig brukte legemidler slik som metylfenidat, metadon, ibuprofen og warfarin brukes som racemater, dvs at de er 50:50 blandinger av enantiomere former. En måte å skille mellom slike substanser er hvordan de roterer polarisert lys (d for dekstrorotasjon og l for levorotasjon). Chiralitet er en annen betegnelse på dette (av gresk: hånd). Interaksjon mellom farmakologiske substanser og biologiske receptorer kan sammenlignes med en hånd som passer inn i en hanske. Siden receptorer også ofte er chirale, vil et høyredreiende legemiddel kunne passe bedre inn i en høyredreiende receptor enn det venstredreiende. Chiralitet betyr mulighet for forskjeller i spesifisitet og i aktivitet. Fremskritt innen chiral teknologi og mulighet for å syntetisere rene enantiomere, har ført til at farmasøytisk industri prøver, der det er mulig, å fremstille nye kjemiske substanser som rene enantiomere. Men det betyr også at man av og til ønsker å gå over til rene enantiomere der man tidligere har benyttet legemidlet som racemat (såkalt ”chiral switching”). Å erstatte tidligere etablerte legemidler som racemat med ren enantiomer er imidlertid ikke ukomplisert og krever gjerne omfattende kliniske studier. Det finnes eksempler på at dette ikke har vært hensiktsmessig, fordi den mest aktive enantiomeren i farmakologisk forstand også kan ha uønskede virkninger (eks dilevalol som viste seg å være mer hepatotoksisk enn racematet labetalol som var i vanlig bruk. (Tucker, GT. Chiral Switches. Lancet 2000;335:1085-1087).

2.2 Bruk av amfetamin og dekstro- og levoamfetamin

I Norge og en del andre land er det racematet av amfetamin som i all hovedsak har vært brukt, mens det i noen land, for eksempel USA, er mest vanlig å bruke den rene dekstroformen.

Som ledd i arbeidet med å overvåke den legale internasjonale handelen med narkotika og psykotrope stoffer, innrapporterer de fleste land til INCB hvilke stoffer og mengder de antar å ha behov for å innføre til medisinsk og vitenskapelig bruk. Pr. 1. oktober 2000 er følgende estimater meddelt FNs internasjonele narkotikakontrollråd, INCB (estimater for kalenderåret 2000):

	Amfetamin (g)	Dekstroamfetamin (g)
Sverige	11 000	11 400
Finland	150	150
Danmark	3 000	1 000
United Kingdom	6 000	80 000
Nederland	1 000	2 000

Estimatene kan gi en indikasjon på hvordan fordelingen mellom preparatene i det enkelte land er, men tallene bør brukes med stor forsiktighet.

Ifølge Goodman &Gilman&apo;s lærebok i farmakologi (9. utgave, 1996) er d-amfetamin mer potent enn l-amfetamin i sentralnervesystemet, men ikke perifert. Samme lærebok angir under ”Therapeutic uses” at ”Amphetamine and dextroamphetamine are used mainly for their CNS effects. Dextroamphetamine (dextroamphetamine sulfate; DEXEDRINE), with greater CNS action and less peripheral action, is generally preferred to amphetamine; it is used in obesity, narcolepsy, and attention-deficit hyperactivity disorder”.
Også i utgaven fra 1985 anføres det at dekstroamfetamin "is generally preferred to amphetamine".

I artikkel av Swanson et al; Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 1998; 37:519-526 fremkommer følgende opplysning: "By 1950, the pure dextro-isomer (Dexedrine®) was available and became the most prescribed stimulant medication, although superiority to the racemic mixture was never demonstrated".

Selv om preparat med ren dekstroform synes å ha vært i utstrakt bruk i USA i lang tid er fremdeles preparat med en blanding av dekstro- og levoamfetamin aktuelt i behandlingen av ADHD. Et preparat (Adderall) inneholder 25% levoform og 75% dekstroform. Det pågår kliniske studier av dette preparatet ved ADHD. Dette belyser at det fremdeles ikke er helt klarlagt hvordan levo- og dekstroformene av amfetamin best benyttes i klinisk sammenheng.

Helsetilsynet har i mars i år henvendt seg til myndighetene i Danmark og Sverige med forespørsel om bruk av henholdsvis racemisk amfetamin og ren dekstroform. De opplysningene som fremkom ble forelagt representanter for fagmiljøet ved møte i Htil i april (se senere). I november i år er det sendt skriftlige henvendelser til myndighetene i en del land i Europa med forespørsel om bl.a. bruk av disse preparatene og om det er gitt retningslinjer for bruken. Vi har foreløpig ikke fått svar på disse henvendelsene.

3. Amfetamin produsert i Norge

3.1 Godkjenning som spesialpreparat

Amfetamin 5 mg tabl ”NAF” ble godkjent i Spesialitetsnemnda 02.09.81 etter at Norges Apotekerforening ble bedt om å søke det godkjent som spesialpreparat for å få omsetningen inn i mer ordnede former. Før godkjenningen hadde preparatet vært solgt på registreringsfritak mest til Forsvaret. SLK opplyser at det i et utdrag fra en lærebok som ligger i preparatmappen er forskjellen mellom levoamfetamin og dekstroamfetamin omtalt.
Det fremgår av Felleskatalogen 1983 at preparatet inneholder amfetaminsulfat (dvs sulfatet av racemisk amfetamin). Produksjon ble senere overtatt av Hydro Pharma da de fikk ansvar for tidligere apotekproduserte preparater, og deretter Nycomed Pharma, da dette firmaet kjøpte opp Hydro Pharma.

3.2 Navnebytte

Hydro Pharma (som da hadde overtatt NAF produksjonen) søkte 16.12.88 om å få endret navnet på Amfetamin 5 mg tabl til Dexamin 5 mg tabl. Begrunnelsen var at navnet var belastende og at pasienter kviet seg for å ta i bruk et preparat som er mest kjent som et narkotisk stoff. Nytt navn ble godkjent av SLK 29.12.88. Navneendringen gjaldt fra 1. januar 1990.
Før 1994 var Statens legemiddelkontroll nivå 3 etat under Helsedirektoratet.
SLK fattet beslutningen om navneskifte med hjemmel i forskrift av 1. juni 1979 om farmasøytiske spesialpreparater §10.
Ut fra den dokumentasjon vi har tilgjengelig ble denne typen saker ikke forelagt Spesialitetsnemnda eller andre organer der Helsedirektoratet ble kjent med dem.

3.3 Avregistrering/Serviceproduksjon

Nycomed Pharma la ned produksjonen av Dexamin i 1995 og spesialpreparatet Dexamin ble avregistrert i 1996. Da det ikke fantes tilsvarende produkt på markedet i Norge, ble det vedtatt av produksjonsutvalget i Norges Apotekerforening å ta preparatet inn i serviceproduksjonsordningen. Fremstillingsprosedyre etc ble overført til Kragerø apotek, som begynte produksjonen i 1996. Etter ønske både fra tidligere produsent, kliniske miljøer og brukere ble navnet beholdt. Preparatomtalen ble tatt ut av Felleskatalogen da produksjonen ble overtatt av Kragerø apotek og det altså ikke lenger var et farmasøytisk spesialpreparat. Preparatet ble imidlertid fortsatt omtalt i Norsk legemiddelhåndbok. I utgaven 98/99 angis det som amfetamin og apotekfremstilt.

3.4 Produksjonsapotekordningen

Ordningen er beskrevet i Ot. prp.nr. 29 1998-99 om lov om apotek, kap 12.3 der både den rettslige og praktiske status fremgår. Som det fremgår av proposisjonen, har apotekene i ordningen sin tilvirkertillatelse i kraft av å være apotek, men skal i tillegg ha særskilt tillatelse fra Helsetilsynet for å kunne selge sine produkter til grossister og andre apotek. Så godt som alle preparater som inngår i ordningens sortiment, er omtalt i en monografisamling over apotekpreparater utgitt av Norges Apotekerforening. Det fremgår av forordet til monografisamlingen at opplysningene i all hovedsak er hentet fra tilgjengelig litteratur, men ikke har være forelagt medisinsk ekspertise for en totalvurdering. "Hensikten har vært å samle opplysninger som foreligger i litteraturen for på denne måten å gjøre det enklere å finne den i en travel apotek-hverdag."

Helsetilsynet pekte i brev av 08.02.99 til Statens legemiddelkontroll på behovet for at legemiddelmyndighetene gjennomgår sortimentet i produksjonsapotekordningen med tanke på å vurdere om de legemidler som i større målestokk brukes av norske pasienter eller dyr har tilstrekkelig sikkerhet. Da en slik oversikt og vurdering faller utenom Helsetilsynets forvaltningsområde, ba Helsetilsynet SLK om å ta spørsmålet opp til diskusjon. I sitt svar den 04.06.99 sier SLK at målsetningen må være at det blir søkt om markedsføringstillatelse for alle legemidler som produseres sentralt i produksjonsapotek. Det vil være snakk om forenklede nasjonale søknader hvor det er muligheter for bibliografisk dokumentasjon av sikkerhet og effekt, mens den farmasøytisk-kjemiske kvaliteten må dokumenteres fullstendig.

4. Tilgjengelighet og bruk av rent dekstroamfetamin-preparat i Norge

Leger i Norge som ønsker å forskrive rent dekstroamfetamin-preparat må søke Statens legemiddelkontroll om godkjenningsfritak for det uregistrerte preparatet. Helsetilsynet utsteder importtillatelse for disse preparatene.
I følge notat fra SLK av 07.04.2000 har svært få leger forskrevet dekstroamfetamin på godkjenningsfritak før juni 2000. I 1997 gjaldt det 2 leger og 4 pasienter, i 1998 en lege og 2 pasienter, i 1999 3 leger og 8 pasienter. Så vidt vi kjenner til dreide godkjenningsfritaket seg om Dexamin ”Streuli” (se nedenfor). Helsetilsynet utstedte importtillatelse for disse preparatene og kjente således til at et utenlandsk produsert preparat med samme navn som det Kragerø-produserte, men med innhold av rent dekstroamfetamin, ble tatt i bruk til noen få pasienter. De leger som hadde forskrevet på godkjenningsfritak hadde strengt tatt ikke fått tillatelse til å forskrive rent dekstroamfetamin. Helsetilsynet anså imidlertid dette som en formalsak hvor det ikke var nødvendig å reagere, i og med at legene jo hadde fått tillatelse til å forskrive racemisk amfetamin, der den mest aktive substans, dekstroamfetamin, inngår med 50%.

5. Tilgjengelighet av dekstroamfetamin i en del andre land

Statens legemiddelkontroll har hentet inn opplysninger om visse preparater med rent dekstroamfetamin for eventuell bruk i Norge på godkjenningsfritak.
Metamina ”Recip” Svensk preparat. Selges på lisens i Sverige, noe som tilsvarer spesielt godkjenningsfritak. Må søke for hver pasient. Har ikke markedsføringstillatelse i noe land. Sverige har tidligere brukt racemisk amfetamin, men har tatt i bruk dette svenskproduserte preparatet i 2000.
Dexamin ”Streuli” Sveitsisk preparat. Har hatt markedsføringstillatelse i mange år i Sveits, men selges også til andre land. Det er dette preparatet som ble solgt på godkjenningsfritak i Norge til noen få pasienter. Produseres i hht Pharmacopea Helvetica VIII; angis å inneholde mellom 98 og 101% dekstroamfetamin.
Dexedrine ”Medeva Pharma”, UK Dexedrine er ifølge Martindale registrert i både Canada, USA og England. Sannsynligvis er preparatet blitt markedsført på ulikt tidspunkt i de forskjellige land, og er opprinnelig et Smith Kline Beecham-preparat).

6. Klager på Dexamin til myndighetene

Ifølge notat fra SLK av 07.04.2000 er det fra 1997 kommet noen klager fra enkeltpasienter og Pasientforeningen for søvnproblemer over at det norskproduserte preparatet ikke virket. Det ble fremsatt påstander om at preparatene (Nycomed og Kragerø-preparatet) var forskjellige. Både SLK og NAF analyserte preparatet og fant at sammensetningen var den samme. Pasientforeningen for søvnproblemer hevdet fortsatt at det var noe galt med Kragerø-preparatet og på et møte i desember 1998 mellom SLK, Statens helsetilsyn og Rettstoksikologisk institutt, ble man enige om at Rettstoksikologisk institutt skulle analysere preparatene som ”nøytral instans”. Rettstoksikologisk institutt fikk da prøver fra Foreningen for søvnproblemer, samt av Kragerøs og Nycomeds preparater fra SLK. Rettstoksikologisk institutt fant at Kragerøs og Nycomed preparat hadde samme sammensetning, nemlig racemisk amfetamin (amfetaminsulfat). I prøvene fra Foreningen for søvnproblemer skilte en prøve seg ut ved at den hadde en litt høyere vekt og inneholdt 96% dekstroamfetamin, mens de andre inneholdt det samme som Kragerøs og Nycomeds preparat. SLK kjenner ikke koden for disse prøvene, men antar at det ene preparatet er et dekstroamfetamin-preparat som har vært tatt inn på godkjenningsfritak. Analyseresultatene ble sendt i kopi til Foreningen for søvnproblemer.

Rapporten ble ikke oversendt Htil, men vi ble muntlig orientert om resultatene. Htil var på det tidspunktet kjent med at det sveitsiske preparatet Dexamin ”Streuli” var tatt inn på godkjenningsfritak til enkelte pasienter og fant derfor ikke at opplysningen om at et av preparatene var rent dekstroamfetamin var oppsiktsvekkende.

7. Forskrivningsordningene for sentralstimulerende legemidler.

7.1 Hjemmelsgrunnlag

Narkotikaforskriften gir hjemmel for å kunne oppføre narkotika m.v. som forbudte i Narkotikalisten. Forbudte narkotika kan ikke innføres, utføres, brukes etc. uten at ”Helsedirektøren eller den han bemyndiger” har gjort unntak kfr. forskriftens §4. Ordningen innebærer således at det er nødvendig med særskilte tillatelser for å kunne rekvirere visse sentralstimulerende legemidler.

7.2 Myndighet til å gi forskrivningstillatelser

Det fremgår av merknader/fotnoter i Narkotikalisten at tillatelse til forskrivning av stoffene amfetamin, metamfetamin ¹ og metylfenidat gis fra Statens legemiddelkontroll ² . Myndighet til å behandle søknader om tillatelse til å rekvirere sentralstimulerende legemidler (jf. de tre stoffene nevnt ovenfor) var frem til 1. januar 1989 delegert til Statens legemiddelkontroll. Fra den nevnte dato overtok Helsedirektoratet forvaltningen av saksområdet - dette for å avlaste Legemiddelkontrollen i en periode med stor arbeidsbelastning.

¹ Metamfetamin er et av virkestoffene i Perbenzymal tabeletter.
² Ansvarlig myndighet har (bl.a.) vært kunngjort i rundskriv i forbindelse med andre endringer i Narkotikalisten.

Fra 1. januar 1991 ble så saksområdet tilbakeført til Statens legemiddelkontroll før det, som en følge av omorganiseringen i den statlige helseforvaltning, ble forankret i Statens helsetilsyn fra 1. januar 1994.
Helsedirektoratet/Helsetilsynet har imidlertid også i de perioder da saksområdet ble forvaltet av Legemiddelkontrollen, vurdert visse prinsipielle spørsmål som for eksempel bruk av sentralstimulerende midler som ledd i behandling av voksne med ADHD.

7.3 Forskrivningsordningene for indikasjonene narkolepsi og hyperkinetiske forstyrrelser hos barn

7.3.1 Faggruppen for vurdering av legers forskrivningsrett
Faggruppen for vurdering av legers forskrivningsrett for sentralstimulerende legemidler ble oppnevnt av Helsedirektoratet i 1985. Faggruppens mandat var å bistå ved vurdering av legers søknader om forskrivningsrett ut fra kompetansekrav og en relevant geografisk fordeling. Faggruppen besto av representanter fra de kliniske miljøer (pediatri, barne- og ungdomspsykiatri, nevrologi ³ ), fra Legemiddelkontrollen og Helsedirektoratet. Sekretariatet for faggruppen har vært lagt til den myndighet som til enhver tid har hatt ansvar for å behandle søknader om rekvireringstillatelse.

³ Oppnevnt etter 1985.

7.3.2 To typer tillatelser
Helsedirektoratet fastsatte i samråd med ovennevnte faggruppe retningslinjer for behandling av legers søknader om forskrivningstillatelse for sentralstimulerende legemidler. Retningslinjene for behandling av søknader om forskrivningstillatelse ved indikasjonen hyperkinetiske forstyrrelser i barndommen og narkolepsi åpner for to typer tillatelser: generell (ikke pasientbunden) tillatelse og spesiell tillatelse til å forskrive til navngitt pasient.

Søknader om generell forskrivningstillatelse blir behandlet samlet én gang i året, søknader om spesiell tillatelse for navngitt pasient blir behandlet fortløpende. Begge typer tillatelser meddeles legen skriftlig. Spesielt standardmalen for generelle tillatelser ble omarbeidet etter at Helsetilsynet overtok søknadsbehandlingen i 1994. I Helsetilsynets standardbrev ble det redegjort for hjemmelsgrunnlaget, aktuelle preparater/virkestoffer ble omtalt, og det ble redegjort for vilkårene for tillatelsen.

7.3.3 Delegering av myndighet til fylkeslegene
Både søknader om generell og spesiell forskrivningstillatelse ble frem til 1. desember 1996 behandlet hos én sentral instans - enten Legemiddelkontrollen eller Helsedirektoratet/ Helsetilsynet.

I utgangspunktet var Helsedirektoratet/Helsetilsynet av den oppfatning av myndigheten til å avgjøre søknader om forskrivningstillatelse måtte beholdes hos én sentral instans - bl.a. for å sikre likebehandling av søknadene. Etter hvert som Helsetilsynet høstet erfaring med området, besluttet helsedirektøren i brev av 9. oktober 1996 å delegere myndighet til å gi forskrivningstillatelse for legemidlene Dexamin og Ritalin til fylkeslegene. Delegasjonen gjaldt både generell forskrivningstillatelse og spesiell tillatelse til å forskrive til navngitt pasient. I delegasjonsbrevet er det redegjort for forankringen av forskrivningsordningen og det fremkommer at det er de forbudte narkotiske stoffene amfetamin og metylfenidat det dreier seg om. Retningslinjene for fylkeslegenes behandling av søknader fulgte som vedlegg til delegasjonsbrevet. I tillegg var det vedlagt en "informasjonspakke" som bl.a. inneholdt de søknadsskjemaer og standard svarbrev som hadde vært benyttet av Statens legemiddelkontroll/Helsedirektoratet/ Helsetilsynet.

7.4. Forskrivningsordningen for ADHD hos voksne
I 1990 var Helsetilsynets standpunkt å ikke imøtekomme søknader om forskrivningstillatelser for sentralstimulerende midler til pasienter som ble diagnostisert i voksen alder. Ettersom antall henvendelser om å forsøke slik behandling økte, ba Helsetilsynet den ovenfor nevnte faggruppe om å vurdere nytten av slik behandling hos voksne. Faggruppen konkluderte sommeren 1994 med at det fantes relativt få vitenskapelige studier om behandling av voksne med ADHD. Det syntes å være stor grad av enighet om at også voksne kan ha hyperkinetiske forstyrrelser, men at det kan være store problemer med å diagnostisere tilstanden. Helsetilsynet fastholdt derfor sitt tidligere standpunkt at behandling av voksne ADHD-pasienter med sentralstimulerende midler må anses som utprøvende behandling og derfor bare skulle tillates innenfor rammen av vitenskapelige kliniske utprøvinger som kunne bidra til å avklare nytten av behandlingen hos den aktuelle pasientgruppen.

7.4.1. Litteraturgjennomgang juni 1996, rapport Liv Hundevadt
En ny litteraturgjennomgang ble foretatt av overlege Liv Hundevadt ved Nic Waals intitutt i 1996. Rapporten dreier seg hovedsakelig om prevalensstudier, oppfølgingsstudier av voksne som hadde fått behandling for hyperkinetisk forstyrrelse i barnealder, og en oversikt over publikasjoner vedrørende diagnosekriterier for ADHD i voksen alder. Dessuten gjennomgås diverse medikamentelle behandlingsalternativer der også sentralstimulerende legemidler omtales. Av litteraturgjennomgangen fremgår at dokumentasjonen vedrørende sentralstimulerende midler hos voksne ADHD-pasienter er svært sparsom. Rapporten omtaler både amfetamin og dekstroamfetamin, og angir virkestoff korrekt i forhold til preparatnavn (eks dextroamfetamin; Dexedrine).

Det diskuteres ikke om det burde vært aktuelt å skifte fra det racemiske amfetamin som da ble brukt i Norge, til dekstroamfetamin som angis i visse refererte publikasjoner.

Eventuelle fordeler/ulemper ved de ulike formene var heller ikke et diskusjonstema i faggruppa. På den tid var fokus rettet primært mot problemene ved diagnose og utredning og mot den usikre dokumentasjonen for de sentralstimulerende legemidler ved behandling av voksne.

7.4.2 Retningslinjer 10. februar 1997
I 1996 vurderte Helsetilsynet det fortsatt slik at en randomisert klinisk utprøving av sentralstimulerende midler over et adekvat tidsrom og som ledd i et samlet behandlingsopplegg ville være å foretrekke. På bakgrunn av litteraturgjennomgangen, diskusjoner i faggruppa og drøftinger med andre fagmiljøer ble det imidlertid konkludert med at det samlet sett ville være forsvarlig å åpne for forskrivning til voksne på særskilte vilkår.

Heller ikke i disse diskusjonene var eventuelle fordeler mht. bruk av rent dekstroamfetamin sammenlignet med racemisk amfetamin et tema. Det var metylfenidat (Ritalin) som var ansett å være mest aktuelt av de sentralstimulerende legemidlene. Både metylfenidat og amfetamin er imidlertid gamle legemidler uten patent, og det er derfor knyttet liten kommersiell interesse til dem. Det er således vanskelig å få gjennomført kliniske studier for slike legemidler. Det ble i Helsetilsynet også lagt vekt på at det var mest kunnskap i Norge om bruken av metylfenidat og amfetaminsulfat (hos barn med ADHD), og det ble ansett naturlig at man ved utprøving av denne behandlingen hos voksne tok utgangspunkt i de preparatene man hadde mest erfaring med og som var i bruk.

Helsetilsynet sendte i februar 1997 ut retningslinjer for forskrivning av sentralstimulerende legemidler på særskilte vilkår hos voksne pasienter. Dette dokumentet har en relativt omfattende innledning hvor det bl.a. ble redegjort for historikk og arbeidet frem mot retningslinjene.

De aktuelle legemidlene er også omtalt. Det anføres at to legemidler har vært aktuelle i Norge: Dexamin og Ritalin og at virkestoffene er hhv. amfetamin og metylfenidat. Det fremgår videre at i tillegg til amfetamin og metylfenidat har dexamfetamin og pemoline vært aktuelle substanser i andre land.

Retningslinjene av februar 1997 ble ikke sendt ut som en "masseutsendelse" til alle landets leger og sykehus, men ble sendt ut på forespørsel. Fordi mange - både leger og pasienter var klar over at retningslinjer ville komme, ble utsendelsen likevel relativt omfattende.

7.4.3 Sakkyndige team
Helsetilsynet oppnevnte i 1997 sakkyndige team for hyperkinetisk forstyrrelse/ADHD.
De sakkyndige teamene ble opprettet ved Ullevål sykehus, Oslo, Regional sikkerhetsavdeling Brøset, Trondheim og Institutt for biologisk og medisinsk psykologi, Universitetet i Bergen, og skulle dekke alle helseregioner.

Målsettingen for de sakkyndige teamenes ansvar og oppgaver var å:

• Bidra til å kvalitetssikre utprøvende medikamentell behandling på et område hvor kompetanse må utvikles
• Gi Statens helsetilsyn faglige råd
• Bistå helsevesenet med kompetanseoppbygging

Til forskjell fra den ovenfor nevnte faggruppa som skulle bistå Helsetilsynet med vurderinger av legers forskrivningsrett (altså mer på området kompetansevurderinger og hensynet til geografisk tilgjengelighet) fikk Helsetilsynet med opprettelsen av de sakkyndige team faggrupper med langt videre mandat.

Helsetilsynet sendte i juli 1997 en ”informasjonspakke” til lederen for et av de sakkyndige teamene. I denne var bl.a. inkludert de nevnte retningslinjene av 10. februar 1997, hvor det var redegjort for de aktuelle preparatene i Norge, og at dexamfetamin og pemoline er aktuelle i en del andre land. De andre teamene fikk også presentert retningslinjene.

Heller ikke i de innledende møtene med de sakkyndige team ble det tatt opp til diskusjon om racemisk amfetamin burde erstattes av rent dekstroamfetamin.

7.4 4. Rundskriv 26. februar 1998
Rundskriv IK-8/98: De endelige retningslinjene for forskrivning til voksne ADHD-pasienter ble kunngjort i rundskriv av 26. februar1998. Dette rundskrivet ble sendt til landets leger, somatiske og psykiatriske sykehus m.fl. I dette dokumentet omtales de to aktuelle legemidlene med både preparatnavn og virkestoff.

7.4.5 Arbeidet i teamene kommunikasjon med Helsetilsynet
Etter at de sakkyndige teamene ble etablert i løpet av sommeren 1997, avholdt teamene "interne samarbeidsmøter" og samarbeidsmøter hvor også Helsetilsynet var representert.

Et tema på disse møtene var hvordan tilrådninger/frarådninger om bruk av sentralstimulerende midler skulle formuleres.

Ikke alle teamene angir virkestoff eller preparatnavn i sin tilrådning, men nøyer seg med å anbefale oppstart med behandling der sentralstimulerende legemidler inngår.

I referatet fra et internt samarbeidsmøte i desember 1997, der kun medlemmer av teamene deltok, ligger det ved et forslag til mal for tilrådninger fra Ullevål-temet. I denne går det frem et forslag om å bruke betegnelsen dextroamfetamin (Dexamin). Referatet er umiddelbart etter møtet oversendt Helsetilsynet til orientering. Vi legger til grunn at dette er første gang vi på formelt grunnlag har hatt informasjon tilgjengelig om at det blant oppnevnte sakkyndige kunne herske misforståelse mht virkestoff i det norskproduserte Dexamin.

Mal for tilråding var igjen på agendaen da de sakkyndig teamene og Helsetilsynet møttes 22. april 1998. Heller ikke på dette tidspunkt har Helsetilsynet fanget opp misforståelsen. Intet er nedfelt i referatet i forhold til malen og angivelse av preparat/virkestoff.

I sine første tilrådninger til leger som søkte om forskrivningstillatelse begrenset Ullevål-teamet seg til de aktuelle preparatnavnene Ritalin og Dexamin uten å angi virkestoff. Senere standardmal (sannsynligvis en gang mellom nov 97 og juni 98) anførte imidlertid Ullevål-teamet både preparatnavn og virkestoff (metylfenidat (Ritalin®), dextroamfetamin (Dexamin®)).

Helsetilsynet ble klar over uoverensstemmelsen mht. oppgitt preparatnavn og virkestoff i forbindelse med behandling av søknader om rekvireringstillatelse der den nye versjon av uttalelsen fra Ullevål-teamet var vedlagt. Det ble i den forbindelse ansett som nødvendig å ta dette opp med de sakkyndige teamene i første planlagte møte mellom Htil og de sakkyndige team.

Misforståelsen ble tatt opp på møte med sakkyndig team, sannsynligvis på forsommeren eller på septembermøtet 1998. Det ble tatt opp uformelt på møtet, og er ikke nedtegnet i referatet. Det ble spesifikt gjort oppmerksom på at Dexamin fra Kragerø apotek inneholder racematet. Helsetilsynet gjorde også oppmerksom på at vi fra våre innførselssertifikater kan se at Kragerø-preparatet inneholder amfetaminsulfat. Det ble fra sakkyndig teams side ikke gitt noen opplysninger på dette tidspunktet at ren dekstroform skulle være å foretrekke fremfor racematet ut fra effekt/bivirkninger. Det ble heller ikke fremført noen slike opplysninger fra sakkyndige team ved senere anledning.

8. Informasjon fra Helsetilsynet før år 2000

Ved en gjennomgang av de brev og rundskriv som Helsetilsynet har sendt ut etter at Helsetilsynet overtok saksområdet fra SLK 1.januar 1994, finner vi at det i de langt fleste av de dokumenter er referert til det sentralstimulerende legemidlet både ved preparatnavn og navn på virkestoff. Det sentralstimulerende legemidlet har vært omtalt på følgende måte: ..Dexamin (amfetamin), Ritalin (metylfenidat), amfetamin (Dexamin), metylfenidat (Ritalin). Det har også i enkelte brev vært uttalt direkte at virkestoffene i Dexamin og Ritalin er henholdsvis amfetamin og metylfenidat.

Eksempler:

• Rundskriv IK-41/92 om bruk av sslm i behandlingen av barn og unge med hyperkinetisk adferdssyndrom
• Helsedirektoratets Årbok 1992 - artikkelen ”Hyperaktivitet” hos barn og voksne
• Standard søknadsskjema ved søknad om tillatelse til å rekvirere de aktuelle preparater
• Standardbrevet til de spesialister som gitt generell tillatelse til å rekvirere sentralstimulerende legemidler (sslm) for hhv. 1994 og 1995.
• Delegasjonsskrivet av 9. oktober 1996 til landets fylkesleger
• Rundskriv IK -8/98 til landets leger om retningslinjer for forskrivning til voksne ADHD pasienter

9. Oppfølging fra januar 2000

9.1 Kontakt med SLK januar februar 2000

I forbindelse med søkt indikasjonsutvidelse for Ritalin innkalte SLK i midten av januar til møte for å diskutere dokumentasjonsgrunnlaget for behandling av voksne med ADHD. To klinikere fra sakkyndig team,Ullevål, og representant fra Helsetilsynet var tilstede. Den ene av klinikerne fra Ullevål-teamet gjennomgikk dokumentasjonsgrunnlaget ut fra egen litteraturgjennomgang og benyttet lysbilder. Behov for amfetamin ved denne tilstanden ble så vidt berørt. Kopi av lysbildene som ble delt ut, viste at han fortsatt hadde feil oppfatning mht virkestoffet i Dexamin. Referatet fra SLK tar ikke opp problematikken. I dette møtet var Dexamin-saken ikke tema, og det er trolig at misforståelsen ikke ble fanget opp av de tilstedeværende representanter fra myndighetene.

I slutten av januar ble Helsetilsynet kontaktet av SLK vedrørende forskjellen i aktivitet mellom dekstro- og levoamfetamin. Navnet Dexamin på det norsk-produserte amfetaminpreparatet ble også tatt opp, og det var enighet om at navnet er uheldig siden det sveitsiske preparatet på godkjenningsfritak med rent dekstroamfetamin har samme navn. Styrkeforskjellen mellom de to preparatene og doseringsspørsmål ble diskutert, og det var enighet om at Helsetilsynet burde ta dette opp med de sakkyndige team for en vurdering.

I februar ble Helsetilsynet kontaktet av en medarbeider ved SLK om mulige uheldige bivirkninger av levoformen av amfetamin.

9.2 Kontakt med fagmiljøet og informasjon fra Helsetilsynet i februar/mars 2000

Helsetilsynet tok umiddelbart kontakt med en representant for de sakkyndige team, spesielt om mulige dose-relaterte bivirkninger av levoformen (blodtrykksforøkelse, tachycardi). Vedkommende uttrykte imidlertid ikke særlig bekymring for at det er racemisk amfetamin som har vært brukt. De sakkyndige team kjenner doser og dose-range som brukes på voksne, og dette er ikke høyere enn det som er angitt i internasjonale artikler. Sakkyndig erkjente at de var blitt informert på møte med Helsetilsynet om at Kragerø-preparatet inneholder racemisk amfetamin. Imidlertid hadde han hatt kontakt med Kragerø apotek og fått opplysninger som hadde ført til at han likevel trodde Kragerø-preparatet inneholdt ren dekstroform. Det ble anbefalt at Htil burde arbeide for at et preparat med rent dekstroamfetamin skulle bli lettere tilgjengelig for norske forskrivere; muligens ved at Kragerø apotek produserte dette. Det var enighet om at det var nødvendig å gå ut med adekvat informasjon til aktuelle forskrivere, og at informasjonen måtte være balansert slik at det i pasientgruppen ikke ble skapt unødig engstelse.

Det ble videre tatt kontakt med sakkyndig med klinisk erfaring med narkolepsipasienter. Hans reaksjon var den samme som sakkyndig for voksenbehandling av ADHD, nemlig at dette sannsynligvis ikke representerte noe klinisk problem.

Medio februar sendte overlege Nils Olav Aanonsen (representant for sakkyndig team) mail med utkast til kapittel om amfetamin i lærebok som skal utgis på Universitetsforlaget, med forespørsel om at en medarbeider i Htil leser gjennom. I lærebokkapitlet skriver han: ”Racemisk amfetamin har vært solgt under navn som Amfetaminsulfat (og i Norge noe villedende som Dexamin)”.

21.mars 2000 mottok Helsetilsynet brev fra barnenevrolog Trygve Lindback, Ullevål, som var blitt kjent med problemstillingen. Han uttrykte bekymring over at racematet brukes og ba Helsetilsynet komme med anbefalinger om hva som bør gjøres i den enkelte pasients tilfelle.

Helsetilsynet kontaktet Norges Apotekerforening pr telefon og ba om at de vurderte et navneskifte på Dexamin. Det ble anbefalt at representanter for fagmiljøet ble kontaktet for å få synspunkter på eventuelt navneskifte og egnet navn på preparatet.

Den 6.mars 2000 mottok Helsetilsynet en evalueringsrapport om første fase i utprøvende behandling av voksne med ADHD. Rapporten var utarbeidet på oppdrag fra Helsetilsynet av sakkyndig team Ullevål. Rapporten påpeker at de to preparatene som brukes (amfetamin og Ritalin) ikke synes å kunne sidestilles i behandlingen av voksne med ADHD. Ritalin anbefales som første valg hos voksne.
I rapporten omtaler det sakkyndig team de ulike preparater, og under amfetamin er Dexamin korrekt omtalt som ”Amfetaminsulfat (Racemisk amfetaminsulfat) (Dexamin, Apotek).
I slutten av mars sendte Helsetilsynet ut pressemelding om rapporten. I pressemeldingen skriver vi at ” Statens helsetilsyn vil sammen med fagmiljøene og Statens legemiddelkontroll se nærmere på de eventuelle forskjeller mellom amfetaminsulfat som vi bruker i Norge, og dekstroamfetamin som brukes brukes i mange andre land, når det gjelder effekter og bivirkninger”.

Samtidig sendte Helsetilsynet invitasjon til representanter fra fagmiljøet og SLK til møte den 04.04.2000 vedr. ev skifte fra amfetamin til dekstroamfetamin ved indikasjonene hyperkinesi og narkolepsi. Foruten SLK representerte de inviterte deltagerne pasientkategoriene ADHD i barne- og ungdomsalder, narkolepsi-pasienter, samt voksne med ADHD.

9.3 Møte med SLK og representanter for fagmiljøene april 2000

Til møtet hadde Htil fremskaffet opplysninger om at både Sverige og Danmark bruker amfetaminsulfat. I Danmark var forholdet mellom racemisk amfetaminsulfat og dextroamfetamin 2:1. Statens legemiddelkontroll hadde på sin side fremskaffet opplysninger om en del utenlandske preparater med rent dekstroamfetamin, men det gjenstod å sikre at aktuelle leverandører var leveringsdyktige før man kunne gå ut med anbefalinger.

Konklusjonen på møtet var at dokumentasjonen er svært mangelfull når det gjelder sammenlignende studier av racemisk amfetamin og rent dekstroamfetamin. Det er ikke grunnlag for å si at ett preparat er bedre enn et annet ut fra klinisk dokumentasjon. Opplysningene om at dekstroamfetamin har større sentralnervøs effekt og at levoamfetamin har større perifernervøs effekt, er hentet fra lærebøker i farmakologi og basert på dyrestudier. Deltagerne var enige om at dekstroamfetamin bør være tilgjengelig på det norske markedet, fordi det er stor internasjonal erfaring også med denne formen, fortrinnsvis som et registrert farmasøytisk spesialpreparat. SLK ville undersøke muligheten for dette nærmere. Det var enighet om at Dexamin produsert i Kragerø burde skifte navn. Helsetilsynet ville, i samarbeid med fagmiljøet, lage et informasjonsskriv som skulle sendes fylkeslegene og sakkyndige team.

Dagen etter møtet tok en av klinikerne fra sakkyndig team kontakt med Helsetilsynet med opplysning at han i sine litteraturreferanser ikke hadde funnet sammenlignende kliniske studier mellom racemisk amfetamin og dekstroamfetamin. Derimot hadde han brakt på det rene at det som regnes som en av de beste kliniske studier på barn, nemlig en svensk studie av Gillberg et al. fra 1997, også var benyttet racemisk amfetaminsulfat.

9.4 Informasjon fra Helsetilsynet i mai/juni 2000

Det var i denne perioden diverse kontakter med fagmiljøet og Statens legemiddelkontroll vedrørende informasjonsstrategi, oppfølgingstiltak, osv. SLK nedsatte en arbeidsgruppe med representanter fra fagmiljøet og publiserte gruppens anbefalinger i et vedlegg til Nytt om legemidler nr.1 (april 2000) som sendes alle leger. Gruppen anbefaler at racemisk amfetamin bør erstattes av dekstroamfetamin og at det norske preparatet bør skifte navn. Redegjørelsen ble også publisert på hjemmesiden til Den norske lægeforening. Videre undersøkte SLK leveringssituasjonen for utenlandsk dekstroamfetamin-preparat med markedsføringstillatelse og kom med anbefaling i denne forbindelse.

Helsetilsynet hadde ytterligere telefonisk kontakt med Läkemedelsverket i Sverige for å høre om det var utarbeidet retningslinjer i forbindelse med at Sverige hadde tatt i bruk preparat med rent dekstroamfetamin. Bl.a var dosering i forbindelse med omstilling av pasienter en et sentralt spørsmål..

23.mai 2000 ble utkast til informasjonskriv til aktuelle forskrivere sendt til deltagerne på møtet i Helsetilsynet i april for kommentarer. Deretter ble informasjonsbrev til leger med rekvireringstillatelse for Ritalin og Dexamin sendt ut den 16.06.2000 med kopi til departementet. I brevet gjør vi oppmerksom på nevnte arbeidsgruppes anbefalinger. Vi tilrår at det for nye pasienter hvor det er aktuelt å benytte et amfetaminpreparat brukes dekstroamfetamin. Når det gjelder pasienter som i dag er godt innstillt på racemisk amfetamin anfører vi at det må være opp til den enkelte rekvirent å vurdere om det er tjenelig å skifte til et nytt preparat. Samtidig informerer vi om aktuelle preparater som inneholder rent dekstroamfetamin som kan skaffes på registreringsfritak, og at rekvirerende lege må søke RTV om godkjenning av refusjon for disse preparatene på vegne av pasienten.

Brevet gikk til fylkeslegene med anmodning om at det sendes de leger som har fått fylkeslegens tillatelse til å rekvirere amfetamin. Videre ble det sendt til de Sakkyndige teamene med anmodning om at disse formidlet informasjonen til de leger som har fått tillatelse til å rekvirere til voksne med ADHD.

10. Vurdering

10.1 Helsetilsynets oppfølging av forskrivning og bruk av sentralstimulerende midler.

Det tidligere Helsedirektoratet og Helsetilsynet har over lang tid fulgt opp forskrivningen av sentralstimulerende legemidler i Norge og har ført en restriktiv linje mht forskrivningstillatelser, med høye krav til kompetanse for de leger som behandler de aktuelle pasientgrupper. Dette er i tråd med FNs konvensjoner om narkotika og henvendelser fra INCB som har vært bekymret over mulig feildiagnostisering i visse land. Spesielt er det kvaliteten ved utredning og diagnostikk som har vært i fokus for norske helsemyndigheter for å forebygge ”overdiagnostisering” og forskrivning av sentralstimuerende legemidler på feil grunnlag.

Dette var bakgrunnen for opprettelsen av faggruppen for vurdering av legers forskrivningsrett i 1985, som primært skulle gi myndighetene råd vedørende legers kompetanse og hvordan geografiske forhold i tilknytning til forskrivningsordningen skulle bli ivaretatt.

Forbruket av amfetamin i Norge har hele tiden vært lavt i forhold til metylfenidat som har vært førstevalg. Det har ikke kommet indikasjoner om at det var ønskelig med et skifte fra racemisk amfetamin til rent dekstroamfetamin fra faggruppen.

Fra 1997, da Helsetilsynet etablerte en prøveordning for forskrivning til voksne på særskilte vilkår, har etaten blitt forelagt og tatt standpunkt til et bredere spektrum av faglige spørsmål. Dette gjenspeiles av at de sakkyndige team som ble opprettet i 1997 fikk et videre mandat enn den opprinnelige faggruppen. Helsetilsynet ba de sakkyndige team å samle data vedr. behandlingen av voksne ADHD-pasienter på en måte som muliggjorde en evaluering av behandlingen etter en viss tid. Den første evalueringen ble levert i form av rapport av 06.03.2000 fra Sakkyndig team, Ullevål, som hadde fått i oppdrag å bearbeide alle data. Det er planlagt å fortsette prøveordningen før en ny organisering eventuelt etableres.

Vi mener den etablerte ordningen ivaretar både den nødvendige regulering og kontakt med fagmiljøet for å bidra til rett kvalitet på utredning, diagnostikk og behandling av lidelser hvor sentralstimulerende midler kan være et alternativ.

Når det gjelder behandlingspraksis har vår praksis vært å lytte til den faglige spisskompetanse miljøene i Norge, først ved kontakt med faggruppen senere med de sakkyndige teamene. Senest på møtet i april 2000 var konklusjonen at den vitenskapelige dokumentasjonen er svært mangelfull når det gjelder sammenlignende studier av racemisk amfetamin og rent dekstroamfetamin. Så langt vi har brakt i erfaring foreligger det ikke vitenskapelig grunnlag for å hevde at det ene preparatet er bedre enn det andre.

Vår informasjon til helsetjenesten har etter vår vurdering vært tydelig og korrekt hva gjelder angivelse av preparatnavn og virkestoff. Likevel har det oppstått misforståelser i forhold til dette. Det er derfor grunn til å spørre om informasjonen har vært god nok. Dette blir belyst i de nedenforstående punkter.

10.2 Navneforvirring vedrørende legemidlet Dexamin

Navnet Dexamin på det norskproduserte preparatet og assosiasjonen til noe ”høyredreiende” som inneholder ren dekstroform synes å være hovedårsaken til de misforståelser som er oppstått i fagmiljøet.

Lærebøkenes fremstilling av forskjellene mellom dekstro- og levoamfetamin var kjent internt da SLK godkjente navneendringen i 1990, men ble tydeligvis ikke ansett å være tilstrekkelig motargument mot å godkjenne nytt navn.I ettertid ser vi at det var et uheldig navnevalg.

En kan anta at forvirringen ble forsterket da noen få leger begynte å forskrive et utenlandsk preparat på registreringsfritak.
I ettertid ser vi at det kan reises kritikk mot at Helsetilsynet ikke tok opp dette da vi ble kjent med at det sveitsiske preparatet Dexamin (med rent dekstroamfetamin) ble tatt inn på registreringsfritak i 1997. Selv om begge preparater inneholder dekstroamfetamin som det mest aktive prinsipp, så vil det være styrkeforskjeller som det er viktige å være klar over.

10.3 Når Helsetilsynet kunne ansees informert

Etter vår vurdering er to forhold relevante i denne sammenheng.

Det ene er når Helsetilsynet må ansees informert om at det hos noen av de oppnevnte sakkyndige forelå misforståelser mht. virkestoffet i det norskproduserte preparatet Dexamin. Det andre er når vi må ansees å være informert om at et preparat evt. var å fortrekke i forhold til et annet.

Helsetilsynet må ansees informert første gang om mulige misforståelser ved vedlegget til referat fra internt møte mellom medlemmene av de sakkyndige teamene i desember 1997. Referatet ble oversendt Helsetilsynet i brev av 16. desember 1997.

Helsetilsynet ble informert av SLK om mulige uheldige bivirkninger av levoformen av amfetamin i februar 2000. Før dette har vi ikke mottatt noen indikasjoner på at fagmiljøene mente bruk av racemisk amfetamin var uheldig, eller at det var ønskelig å skifte til rent dekstroamfetamin.

10.4 Helsetilsynets informasjonsvirksomhet

Misforståelsen om at det norskproduserte preparatet Dexamin ikke inneholder rent dekstroamfetamin ble søkt oppklart, fra Helsetilsynets side, ved muntlig kontakt med de sakkyndige team. Det kan reises kritikk mot at dette ikke ble gjort skriftlig.

Kravet til forsvarlig behandling tilsier at det er behandlende leges ansvar å ha tilstrekkelig kunnskap om innholdet i de preparater han/hun forskriver, samt dosering og mulige bivirkninger.
Det kan likevel reises spørmål om ikke Helsetilsynet burde tatt de beskrevne misforståelser blant enkelte sakkyndige som en indikasjon på at det kunne foreligge misforståelser hos andre spesialister som hadde tillatelse til å forskrive legemidlet, og fulgt opp dette nærmere. I ettertid kan vi se at vår kjennskap til misforståelsene kombinert med vår viden om to preparater med samme navn, men ulikt innhold, også burde ført til at spørsmålet om navnendring ble tatt opp på et tidligere tidspunkt.

Det kan imidlertid slås fast at Helsetilsynet ikke fikk noen indikasjoner på at noen i fagmiljøet var bekymret over at racematet ble brukt før vinteren 2000. I Helsetilsynet var vi ikke klar over at det var potensielle uønskede effekter av levoamfetamin. Vi var klar over at det i en del land ble brukt ren dekstroamfetamin, men har antatt at forskjellene i bruk i ulike land mest har vært basert på terapitradisjoner.

Etter at vi ble informert om mulige uheldige bivirkninger av racematet har vi hatt løpende kontakt med representanter fra fagmiljøet og SLK for å håndtere situasjonen best mulig. Det var etter vår vurdering nødvendig å involvere fagmiljøene i denne prossessen for å komme fram til faglig velbegrunnede råd og samtidig en praktisk anvisning om tilgjengeligheten av rene dektroamfetaminpreparater. Leger ble informert om navneforvirringen og arbeidsgruppens tilrådinger gjennom Nytt om legemidler fra SLK i april. Informasjonen fra Helsetilsynet ble sendt ut i juni. Vi kan se det hadde vært ønskelig at informasjonen hadde kommet noe tidligere, men faglig sett var det etter vår vurdering raskt nok.

Det må presiseres at dokumentasjonsgrunnlaget for den kliniske bruk av amfetamin/dekstroamfetamin ikke tilfredsstiller de krav man i dag stiller til moderne preparater som får markedsføringtillatelse. Dette skyldes at det for slike gamle preparater som brukes i lite omfang, ikke står farmasøytiske firmaer bak med sterke kommersielle interesser. Vi må derfor forvente at det heller ikke i nær fremtid vil bli utført sammenlignende studier, og at vi derfor ikke vil få sikre svar på den eventuelle kliniske gevinst ved å skifte til ren dekstroform. Slike skifter i klinisk praksis burde i utgangspunktet begrunnes ved grundige kliniske studier. I dette tilfellet synes erfaringen med ren dekstroform å være såpass god ut fra internasjonal erfaring, at det ikke skulle være motforestillinger mot å skifte. På dette grunnlag mener vi at det neppe er faglige grunner som tilsier at informasjonen om evt. preparatskifte burde kommet ut raskere. Det som burde skjedd tidligere var som tidligere anført en opprydding i misforståelsene knyttet til det norske preparatnavnet.

10.5 Videre oppfølging.

Helsetilsynet vil fortsette en tett oppfølging av området.

I løpet av november vil vi ta ut statistikk fra A-reseptsatistikken over bruken av amfetamin/dekstroamfetamin for å få indikasjoner på hvordan overgangen har skjedd siden juni.

Det er i november 2000 sendt brev til legemiddelmyndighetene i Sverige, Danmark, Finland, UK og Holland med forespørsel om bruk i de respektive land av henholdsvis amfetamin og dekstroamfetamin og om disse landene har gitt ut noen retningslinjer for bruken.

Helsetilsynets retningslinjer er under revisjon. Når disse sendes ut i nær fremtid vil alle generiske navn være oppdatert, dvs at også dekstroamfetamin er med i retningslinjer, skjemaer osv. Også standardbrev fra Sakkyndige team vil bli oppdatert tilsvarende.

Helsetilsynet vil, sammen med SLK, vurdere om produksjonen av amfetamin ved Kragerø apotek bør opphøre. I så fall må det være mulig å skaffe et alternativt preparat (med god leveringsdyktighet) inneholdende racemisk amfetamin for de pasienter der det er uhensiktsmessig å skifte til rent dekstroamfetamin. SLK har også skriftlig bedt Norges Apotekerforening skifte navn på sitt racemiske amfetamin-preparat.

Konklusjon

Helsetilsynet erkjenner at det eventuelt kan reises kritikk mot at Helsetilsynet kun redegjorde muntlig, men ikke skriftlig, da etaten i 1997/1998 ble kjent med misforståelsen blant noen medlemmer i de sakkyndige team vedrørende virkestoffet i det norskproduserte Dexamin. På dette tidspunktet var Helsetilsynet ikke kjent med at det var ønskelig med et skifte fra racemisk amfetamin til rent dekstroamfetamin. I flere land i Europa er det fortsatt terapitradisjon å benytte racemisk amfetamin. Skifte til ren dekstroform er ikke vitenskapelig begrunnet ut fra moderne kriterier, men kan forsvares ut fra empirisk kunnskap og terapitradisjoner i land som USA.

I ettertid ser vi at det ville vært rimelig at vår kjennskap til mulige misforståelser hadde ført til at spørsmålet om navneendring på det norske preparatet ble tatt opp på et tidligere tidspunkt.
Utover dette mener vi at vår informasjon til helsetjenesten har vært tydelig og korrekt når det gjelder angivelse av preparatnavn og virkestoffer.

Helsetilsynet har, da vi i løpet av vinteren/våren 2000 ble kjent med at enkelte i fagmiljøet ønsket å skifte fra racemisk amfetamin til ren dekstroamfetamin, gitt ut informasjon om dette til aktuelle forskrivere. Dette skjedde i juni 2000 og har foregått i nært samarbeid med fagmiljøet og Statens legemiddelkontroll.

Helsetilsynet vil evaluere overgangen til nytt preparat og eventuelt ta nye skritt for å sikre at overgangen skjer på forsvarlig måte.

Liv H. Rygh
fagsjef

Kopi: Statens legemiddelkontroll
Fylkeslegene
Saksbehandlere: Liv Rygh, tlf.: 22 24 90 02
Anne Sagabråten, tlf. 22 24 90 08