FoU-prosjekter

Transkripsjonsrepressor ICER og dets rolle i vekstregulering av nevroendokrine (NE) tumorer

I kreftceller er sentrale kontrollmekanismer for regulering av vekst og differensiering satt ut av spill, slik at cellene ikke lengre interagerer på en normal måte med miljøet omkring. De siste tjue års forsking har identifisert en rekke gener, såkalte onkogener og tumor suppressor gener, som ofte er endret (muterte) i kreftceller. Man vet nå at slike onkogen og tumor suppressor gener er medansvarlige for at vekst og differensiering i kreftceller har kommet ut av kontroll.

Våre og andres funn tyder på at ICER (cAMP indusert transkripsjonell repressor) kan være en tumor suppressor. Fire ulike spleisevarianter av ICER er kartlagt, men man kjenner ikke til den biologiske betydningen til hver av disse isoformene. ICER og CREM genet spiller en viktig rolle i nevroendokrine celler, vev og organer. Vi har nylig vist at ICER hemmer gastrin-indusert transkripsjonell aktivering av cyclin D1 og c-fos i den nevroendokrine cellelinjen AR42J. Cyclin D1 og c-fos spiller en viktig rolle i regulering av cellesyklus og proliferasjon, og signalveier som fører til aktivering av c-fos er ofte konstitutivt aktivert i kreftceller. Vi har også funnet tilsvarende effekter av ICER i carcinomcellelinja HEK-293 der ulike spleisevarianter av ICER kan overuttrykkes.

Vi bruker mikroarrayanalyser til å kartlegge genuttrykket i genomskala i celler som 1) overuttrykker ICER spleisevarianter, for dermed å kartlegge de biologiske effekten av de ulike spleisevariantene og 2) studere hvordan ICER overuttrykk/nedregulering påvirker vekst i nevroendokrine celler. Vi forventer å finne en rekke ICER målgener som er viktige for regulering av vekst og differensiering. Dette vil igjen kunne gi opphav til nye hypoteser om molekylære mekanismer for regulering av nevroendokrin vekst og differensiering og for tumorigenese.                  

MÅL FOR PhD PROSJEKTET

er å vinne ny innsikt i molekylære mekanismer for vekstfaktor-mediert regulering av proliferasjon og differensiering av NE celler ved å studere endringer av genuttrykk. Vi vil fokusere på molekylære mekanismer for vekstfaktor (EGF, gastrin) -indusert proliferasjon i NE kreftceller med særlig vekt på å oppklare rollen for transkripsjonsrepressoren ICER og dets spleisevarianter. Slik kunnskap vil danne grunnlag for nye hypoteser om molekylære regulatorer og effektorer i tumorbiologi. Innsikt i slike molekylære reguleringsmekanismer kan igjen åpne for nye og bedre strategier for diagnostikk og behandling av kreft.        
 

Interferon-regulerende faktorer i antiviral, vekst og kreftrelatert signaltransduksjon

Interferon-regulerende faktorer  (IRFs) er en familie på hittil 9 kjente transkripsjonsfaktorer (IRF1-IRF9), som alle er involvert i signaltransduksjon (intracellulær signalisering) i det medfødte immunforsvaret. Av kjente funksjoner vet man at IRF1 induserer produksjon av Interferon g, mens IRF3 og IRF7 initierer syntese av Interferon b/a. IRF5 regnes som aktivator av generelle pro-inflammatoriske cytokiner som IL-6, IL-12 og TNF-a. De biologiske funksjonene av IRF2, IRF4, IRF6 og IRF8 er ikke like godt forstått, men disse antas primært å være involvert i aktivitetsmodulering av IRF1, IRF3, IRF5 og IRF7.       

IRF3 og IRF7 er essensielle signalformidlere i medfødt antiviral immunrespons, som initieres av Toll-lignende reseptor 3 (TLR3) eller Retinoat-indusert gen I (RIG-I). Begge binder dobbelttrådig RNA som dannes ved viral replikasjon. Ved aktivering av disse reseptorene induseres signalisering via adaptormolekyler og kinaser som fosforylerer IRF3 og IRF7. Dette medfører at IRF3 og IRF7 translokeres fra cytosol til cellekjernen hvor de er med på å initiere genuttrykk av antivirale gener, i første omgang spesielt Interferon b. IRF5 aktiveres sannsynligvis av en rekke Toll-lignende reseptorer, og induserer en mer generell inflammasjonsprosess. IRF5 er også koblet til autoimmune sykdommer som Sjøgrens syndrom og Systemisk Lupus Erythematosus, som er sykdommer hvor det forekommer en kronisk inflammasjon som følge av at kroppen produserer antistoffer mot seg selv.            

MÅL FOR PhD PROSJEKTET

er å studere hvordan IRF3, IRF5 og IRF7 aktiveres via post-translasjonelle modifikasjoner og subcellulær lokalisering, og å studere de molekylære detaljene i transkripsjonsaktiveringenen. Dette involverer studier av interaksjonen mellom IRF?ene og andre proteiner som trengs for å oppnå denne aktiveringen. Videre er det ønskelig å studere hvordan genuttrykket av IRFs varierer i forskjellige krefttyper sammenlignet med normalt vev, da det er påvist forskjeller i uttrykk av IRFs i disse.