|
Rheumatoid Arthritis
Diagnostisk verdi av Rheumatoid Faktor
I litteraturen og klinikken bruker man gjerne klassifiseringen seropositiv og seronegativ RA, alt etter om man finner positiv eller negativ test for tilstedeværelse av Rheumatoid Faktor (RF) i serum. Det er mange problemer med denne inndelingen.
For det første er det er uavklart om betegnelsen seropositiv kun gjelder de som har RF positiv ved diagnosetidspunktet eller også inkluderer de som først senere tester positiv siden det ikke er enighet om når RF test skal utføres. Selv om de fleste pasienter blir testet rundt diagnosetidspunktet, er det tilfeldigheter som bestemmer om og eventuelt når pasienten blir testet igjen senere. Siden RF-speil i serum varierer en god del (bl.a. i relasjon til sykdomsaktiviteten) blir inndelingen i seropositiv og seronegativ RA tilfeldig. Avhengig av testmetoden er 40-60 % av RA pasienter seropositiv ved sykdomsdebut og ytterligere 20 % når en tar hele sykdomsforløpet i betraktning. For det andre er det stort sett lokale forhold som avgjør hva som inngår i selve begrepet seropositivitet for RF. Seropositivitet for RF defineres etter forekomst av RF i et utvalg av den ”friske” lokale befolkningen (hvor man ofte bruker blodgivere), og verdien som finnes i færre enn 5 % av dette utvalget burde bestemme ”cut-off” verdien mellom normalt og unormalt funn for RF. Slike kontroller anbefales ved hver eneste RF måling, men pga. ressursproblemer gjøres dette i liten grad ved de fleste kliniske laboratorier. Her er det gjerne testprodusentens cut-off verdi som bestemmer resultatet og det fører direkte til det tredje problemet med RF måling som gjelder selve testmetoden.
Valg av testmetode for RF foretas som regel av det lokale laboratorium. Valg blant de titalls produsenter av ”kits” for RF-påvisning skjer på nokså forskjellige grunnlag, og er i stor grad påvirket av det lokale miljøet. Dette medfører at man for eksempel bare i Norge kan finne store forskjeller i testresultatet fra de forskjellige immunologiske laboratorier for en og samme RA pasient. Pasienten kan betraktes som seropositiv i Tromsø, mens han er seronegativ i Oslo. Dette kommer klart fram i resultatene ved de årlige kvalitetsundersøkelser som gjennomføres av det Norske Immunologiske Selskap (Melby Ø, personlig meddelelse).
Mens overensstemmelse om definisjon av seropositivitet for RF burde være en selvfølge i dagens norske helsevesen hvor myndighetene forlanger ”evidence based medicine”, er det klart at betegnelsen seropositv RA fortsatt kan tolkes på mange forskjellige måter. Dagens uklarhet rundt bruk av RF testen i Tromsø gjenspeiles også ved andre revmatologiske avdelinger her i landet.
Ved klinisk immunologisk laboratorium ved Universitetssykehuset i Nord-Norge (UNN) analyseres det årlig ca. 8.000 sera for RF. UNN har Troms og Finnmark som nedslagsfelt med 225.000 innbyggere hvor man ikke forventer å finne mer enn 75 nye RA-tilfeller i løpet av et år. Selv om alle RA pasienter hadde vært positive for RF på diagnosetidspunktet, er det nokså uforståelig at det utføres 100 tester for å oppdage en ny RA kasus. RF testen som gjerne betraktes som ”leddgiktsprøven”, er ikke spesifikk for RA og positiv prediktiv verdi for RA er ikke høyere enn 10 % og nærmer seg nullpunktet hvis man ikke klinisk har påvist objektive funn hos pasienten. RF forekommer ved mange andre revmatologiske sykdommer som f. eks. Sjøgren syndrom og systemisk lupus erythematosus (SLE), og den påvises også ved en rekke medisinske sykdommer som f. eks. viral hepatitt, osteomyelitt, thyroiditt, ulcerøs colitt, trombotisk trombocytopenisk purpura og malignitet. Etter definisjonen er hele 5 % av den friske befolkningen RF positive, og det har vist seg at andel RF-positivitet blant friske stiger med økende alder og at RF kan påvises hos opp til 25 % av friske eldre over 70 år.
Selv om man tar hensyn til at tallet på 8000 tester pr. år kan innebære en del pasienter med kjent RA som følges med RF-testing pga. mistanke om f.eks. utvikling av ekstra-artikulære komplikasjoner, er det vanskelig å forklare det høye tallet på rekvirerte RF tester regionalt og på landsbasis. Den mest sannsynlige forklaring på misbruket av testen er at den brukes for å utelukke RA. Selv om negativ prediktiv verdi av RF ligger noe høyere enn positiv prediktiv verdi, er den allikevel ikke god nok til denne bruken. Dette forklares av den temmelige store gruppen av RA pasienter som er RF negative ved sykdomsdebut samt av at pasienter med spondyloartritt kan feil-diagnostiseres, da de oftest er negative for RF.
Pågående feil bruk av RF testen kan mest sannsynlig settes i forbindelse med de tidligere nevnte problemer med manglende definisjon av begrepet RF-positivitet. Misbruket av RF testen gjenspeiler også den rådende forvirring angående bruk av immunologiske tester generelt i dag.
Prognostisk verdi av Rheumatoid Faktor
I tillegg til og antakelig nær relatert til ovenstående, er det fortsatt usikkert om tilstedeværelse av RF har noen praktisk betydning for behandlingen av RA pasienter. Seropositivitet betraktes ofte som et dårlig prognostisk tegn siden det er i denne pasientgruppen at man finner høyest forekomst av mortalitet, ledd-destruksjon og ekstra artikulære komplikasjoner som subcutane noduli, serositt, lungefibrose, vasculitt og sekundær amyloidose. Den eksakte rollen til RF i utviklingen av disse komplikasjoner er ikke sikkert kjent, og dette har trolig noe å gjøre med de mange metodologiske forskjeller mellom studier på dette området. RF finnes i serum, men produksjonssted er fortsatt ukjent. Det er studier som viser at det er lokal produksjon av RF i synovialt vev hos RA pasienter, og man har også funnet RF i immunkompleksene i leddvæske, i serum og i brusk hos disse pasientene. Man har også funnet at antall RF-produserende celler i synovialt vev korrelerer med sykdomsaktivitet. På den andre side er det studier som finner at RF ikke er direkte patogenetisk, men at RF produksjonen representerer kroppens forsøk på å kvitte seg med et infeksiøst agens, og burde betraktes som et fysiologisk fenomen. De fleste studier om prognostisk betydning av RF har brukt tester som påviser IgM RF og andre subtyper RF ble ikke betraktet som viktig før studier fra Island viste at tilstedeværelse av RF av både subtypene IgM og IgA har en høyere spesifisitet for RA enn IgM RF alene. Det er også vist at subtypen IgA RF er sterkere assosiert til utviklingen av ekstra-artikulære manifestasjoner enn IgM RF. Det foreligger per i dag i Norge lite kunnskap om bruk av IgA og IgM RF ved RA, siden de fleste laboratorier kun tester for IgM RF.
Andre autoantistoffer relatert til RA
Nyere studier har vist at andre autoantistoffer som antiperinukleær faktor (APF), antikeratin antistoffer (AKA) og anticyklisk citrullinert peptid antistoff (anti-CCP) er assosiert til RA. Det er økt forståelse angående hvilke antigen disse antistoffene er knyttet opp mot, og disse synes å være nært relatert. Især har det blitt kjent at APF og AKA identifiserer et felles antigen. Dette er et (pro)filaggrin protein som fins i keratohyaline granula i cytoplasma hos differensierte epidermale celler og i vev fra stratum corneum i øsofagus hos rotter. Det er vist hos RA-pasienter at APF og AKA spesifikt binder substrater som inneholder den modifiserte aminosyren citrulline som også er representert i aminosyresekvensen hos filaggrin. I tillegg har det blitt utviklet en ELISA teknikk som anvender citrullinert cyclisk peptid som substrat for påvisning av anti-CCP, og denne er mer anvendelig sammenlignet med immunofluorescens-tester for å påvise APF og AKA.
Anemi og RA
Anemi er den mest vanlige ekstra-artikulære manifestasjonen ved RA, og rammer 30-60% av pasientene. RA-pasienter med anemi har alvorligere sykdom med flere involverte ledd og mer smerte og funksjonsnedsettelse. Utvikling av anemi ved kronisk sykdom som RA, synes å være relatert til cytokiner som medfører inflammasjon i ledd, påvirkning av normal erytrocytt- produksjon i beinmargen, og muligens destruksjon av erytrocytter. Pasienter med RA danner noe erythropoietin i respons til inflammatorisk anemi, men responsen betraktes som inadekvat når det gjelder produksjon av erythropoietin siden beinmargsresponsen er lavere enn hos pasienter med anemi uten inflammasjon. Dyrestudier har antydet at et økt nivå av de pro-inflammatoriske cytokinene interleukin-1 (IL-1) og tumor nekrose faktor alfa (TNF-alfa) har en hemmende virkning på erythropoietin produksjonen ved påvirkning av erythroid colony-forming units i beinmargen. Denne korrelasjonen er likevel komplisert, siden det også finnes studier som har påvist at ekstern tilførsel av syntetisk erythropoietin leder til en reduksjon av klinisk sykdomsaktivitet hos RA pasienter.
Rheumatoid faktor er et av de autoantistoffene som er satt i forbindelse med ekstra-artikulær sykdomsaktivitet hos RA pasienter, men det finnes lite litteratur på dette. Det blir dermed av interesse å studere relasjonen mellom klinisk sykdomsaktivitet, grad av anemi og cytokin- og autoantistoff profil i forhold til erythropoietin-speil hos RA pasienter. Funnene bør da sammenlignes med funn i en kontrollgruppe av pasienter med leddplager som ikke er inflammatoriske, for eksempel osteoarthrose. Hvis en korrelasjon mellom anemi, cytokin-og autoantistoff profil og sykdomsaktivitet påvises kun hos RA-pasienter, kan dette åpne for forsøk hvor man bruker erythropoietin i behandling av RA-pasienter med inflammatorisk anemi.
|
