navn: ØYVIND HALSKAU JR. FAG: MOLOKYLÆRBIOLOGI

VI ER I DET POSTMODERNE, POSTINDUSTRIELLE, POSTGENOM POST-ALT-SAMFUNN. VI ER SÅ GRUNDIG FERDIG MED EN HEL MASSE TING AT SELV WILLIAM GIBSON, SOM EGENHENDIG REVOLUSJONERTE SCI-FI SJANGEREN HAR GITT OPP Å SKRIVE OM FREMTIDEN TUFTET PÅ TRENDER HAN OBSERVERTE I NÅTIDENS SAMFUNN. I HANS RELATIVT NYE BOK PATTERN RECOGNITION ER FREMTIDSELEMENTET SÅ SUBTILT AT EN KAN LETE ETTER DET FORGJEVES.

SAMME PROTEIN, HVIS STRUKTUR ER LØST VED HJELP AV NMR (OVER, JARL UNDERHAUG, MED MEDARBEIDERE) OG DIFFRAKSJON (UNDER, ACHARYA MED MEDARBEIDERE). NMR REPRESENTERER PROTEINET VED Å BEREGNE EN SAMLING AV STRUKTURER, OG DE SYV BESTE (MED LAVEST ENERGI) ER VIST HER.

TRENDER I POST-GENOM VITENSKAP

ET AV WILLIAM GIBSONS gimmick for 20 år siden, da han skrev sin gjennomslagsroman Neuromancer, var å forutse en voldsom utvikling i bioteknologi. I seg selv ikke en intellektuell bragd, men han brukte altså dette og andre elementer til å gi scifi en ansiktsløfting. Den gang strødde han om seg uttrykk som monoclonal antibodies, myco neurotoxins og muscle grafts. Nå fortsetter forskning både på soppgifter og monoklonale antistoff, men de grunnleggende fenomenene og konseptene er ikke lenger nye – og vel – like futuristiske som på åttitallet. Muskeloverføringer er fremdeles sci-fi, så ikke gi vekk treningskortet riktig enda. Men altså. Nye trender oppstår selvsagt i forskning. De virkelig alvorlige kan kalles paradigmer. Innen biokjemi, som selvsagt er et svært omfattende fagfelt, har man flere spesialiseringer. Men, nesten uavhengig av spesialisering, kommer feltet hele tiden tilbake til proteinet – som sammen med DNA, RNA og i mindre grad polysakkaridene representerer de uhyre viktige og grunnleggende biopolymerene. Den forrige setningen inneholdt mange faglige fyndord, men vær overbærende. Kun DNA og proteiner vil bli diskutert videre, og i hovedsak sistnevnte.

DNA’ET ER KODER for genene våre. Et gen er vanligvis definert som den sekvensen av nukleinsyrer i DNA som gir opphav til et protein. Dette proteinet har så en veldefinert funksjon i organismen, for eksempel å regulere hvilke gener som skal uttrykkes. Eller å katalysere en biokjemisk prosess. Disse proteinene kalles forøvrig enzymer, og har lenge campet i vaskepulveret vårt hvor de hjelper til med å løse opp griseri. Men det er også et åttitallsfenomen. Eller snarere et 60-talls fenomen.

Akkurat som det nåværende paradigme for proteiner postulerer én veldefinert funksjon per protein, postulerer det også at denne funksjonen oppstår fordi proteinet har en veldefinert 3-dimensjonal struktur. Denne tankegangen stammer fra en av biokjemiens fedre, Emil Fischer, som i 1894 sa at proteinet og molekylet det virket på måtte passe i hverandre som «lås og nøkkel. » Denne tankegangen har utvilsomt ført til uhyre mye nyttig arbeid, og var utgangspunktet for kravet om at et funksjonelt protein måtte ha en veldefinert 3D struktur. Som likeså har ført – og fører – til mye godt vitenskapelig arbeid. Det er derimot verd å merke seg at dette kravet oppstod før en var i stand til åkarakterisere proteiners 3D struktur.

Med en 3D struktur, mener man at hvert atom i proteinet (opp til flere 10-talls tusen) har en veldefinert posisjon i forhold til de andre atomene i disse store molekylene. Når man har en slik situasjon, sier man i kjemien at man har en krystallisk stofftilstand. På samme måte kan man ha en væsketilstand, hvor posisjonene atomene imellom er skiftende, men den gjennomsnittelige tettheten er veldefinert. Til slutt kan man ha gasstilstand, hvor verken posisjon eller avstand mellom atomene er veldefinert. Denne forenklingen holder til å illustrere en del konsepter innen proteinkjemi.

PÅ SLUTTEN AV 70-tallet hadde man tilgang på rundt 20 proteinstrukturer. Atomposisjonene var bestemt ved såkalt røntgen-diffraksjon, eller krystallgrafi. Denne metoden er avhengig av at proteinet man vil undersøke lar seg krystallisere ut av en vandig løsning, på samme måte som en kan krystallisere ut sukker eller salt. I dag har vi mer enn 12000 proteinstrukturer i databasene våre, langt de fleste karakterisert ved hjelp av diffraksjon. Det synes klart at disse databasene favoriserer proteiner som lett lar seg krystallisere og således faller inn under 3D-struktur paradigmet. Noen proteiner har vært viktigere enn andre i utvikingen av vitenskapens forståelse av biokjemien. Akkurat som E. Coli. har lært oss mye om cellen, drosophilia, (bananfluen), har lært oss mye om genetikken og rotta har måttet lide for våre sykdommer, har protein-kjemien sine favoritter. En kan tenke seg at en blind person får tak i et par magiske briller. Med de på kan hun se. Ulempen er bare at de også får alt til å se rødlig ut. Sannsynligvis bryr det henne lite, bare hun får se. Slik er det i vitenskapen også. Når man velger metoder og modellsystemer, får man kanskje et fordreid bilde, men det er i alle fall et bilde. Vi ser altså proteiner gjennom noen ripete diffraksjons-briller med BPTI misfarging og lysozym-brytning.

DETTE PROTEINET, CALCINEURIN, ER VIKTIG FOR SIGNALOVERFØRING PÅ MOLEKYLÆRT NIVÅ. FORSTÅELSEN AV PROTEINET ER KNYTTET TIL DET UORDNEDE SEGMENTET. FRA ET ARBEID AV KEITH DUNKER MED MEDARBEIDERE.

TREND I BIOKJEMI er altså at proteinene som gjør nesten alt arbeidet på molekylært plan i organismen (vår og andres) ikke bare er krystalliske, men også væske-aktige og til og med gass-aktige. Det hjelper hvis leseren husker stoff-analogien for et par avsnitt siden. Det må understrekes at proteinene alltid er løst i vann (cellevæsken, for eksempel) eller inkorporert i større strukturer, som muskelfiber. Gass-væske-krystall analogien er ment å forklare relasjonene mellom atomene innad i ett og samme molekyl. De flyr altså ikke rundt som i en gass, skjønt det finnes metoder for å tvinge disse store biomolekylene til å gjøre dette også. Bare spør. Andre metoder enn diffraksjon har kastet lys over disse ikke-krystalliske tilstandene, særlig NMR-spektroskopi, som ikke behøver å krystallisere proteinet før strukturbestemmelse. Metoden er derfor bedre skikket til å ta for seg de proteinene som ikke passer inn i det gamle paradigmet. Analyse av 29 genomer (genomet er en samling arbeidstegninger for proteiner) tyder på at mer enn 30% av eukaryote proteiner har store regioner med uorden (gass/væske) i seg. Keith Dunker med flere, (folkene bak analysen), går i bresjen for å forkaste eller i alle fall modifisere det gamle struktur-paradigmet.

IKKE FOR DET, selv Roger Stroud, en sentral vitenskapsmann med store bidrag til strukturbestemmelsen av proteiner ved hjelp av diffraksjon, er skeptisk til aspekter ved sin spesialisering. Han sier at masseproduksjonen av krystall-strukturer fører til en oppstykking av problemstillingene og at en risikerer å gå glipp av det viktige samspillet og helheten i en organisme. Helheten, altså. Selv notoriske reduksjonister som naturvitere er opptatt av denne.

IMPLIKASJONER VED å forlate det tradisjonelle strukturparadigmet? Muligheten for uorden gir mulighet for fleksibilitet – en kan tenke seg at et gitt protein kan ha flere funksjoner enn tidligere antatt. Fleksibilitet synes å være viktig for virus-infeksjon av celler. Virusets proteiner må orientere seg og tilpasses overflaten på cellen det vil infisere. Det nye paradigmet har også kastet lys over fenomener som cellers fremdriftssystem. Dette er innsikter som helt sikkert vil tas med over i nanoteknologien med tid og stunder. Men den viktigste implikasjonen er kanskje at vi ser på vårt eget arvestoff med nye øyne, eller for å fortsette på lignelsen over, med nye briller. Det er blant de eukaryote genomene vi finner mest avvik fra det tradisjonelle synet. Kanskje krever denne mer komplekse cellulære organiseringen, som ga opphav til flerecellet liv, mer subtile og fleksible løsninger, også helt ned på molekylært nivå.