Amfetamin

Amfetamin
Amfetamin er et syntetisk sympatomimetisk amin med stor strukturlikhet til de biogene aminene dopamin og noradrenalin. Det er godkjent på indikasjonene narkolepsi og hyperkinetisk forstyrrelse = Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Terapeutisk bruk av amfetamin på indikasjonen narkolepsi skriver seg tilbake til 1935 (5) og for hyperkinetisk forstyrrelse/ADHD til 1937 (6). Amfetamin er et kiralt molekyl med to optiske enantiomerer, deksamfetamin og levo-amfetamin. Deksamfetamin er kommersielt tilgjengelig under preparatnavnene Dexamin, Dexamine, Dexedrine og Metamina. Racemisk amfetamin inneholder like mengder deks- og levoamfetamin, og har vært solgt under navn som Benzedrine, Amfetaminsulfat og Dexamin «Apotek». I det amerikanske preparatet Adderal inngår forskjellige salter av både racemisk og deksamfetamin.

Deksamfetamin angis å ha ca. fire ganger så stor sentralnervøs effekt som levoformen og omtrent det dobbelte av racemisk amfetamin (1, 2). Racemisk amfetamin gir på grunn av levo-isomeren kraftigere perifer sympatikusaktivering enn dekstroformen, spesielt på det kardiovaskulære system (3, 4). Preparatet Dexamin «Apotek» inneholder racemisk amfetamin, men er på grunn av navnet blitt forvekslet med deksamfetamin.

Farmakologi
Plasmaproteinbinding for amfetamin angis til 15–40 %. Amfetamin konsentreres i hjernen og spinalvæske og passerer også raskt placenta. Amfetamin biotransformeres hos mennesket via flere ulike enzymatiske reaksjoner i leveren, men opp til en tredjedel skilles ut i urinen som uendret amfetamin under normale forhold. Halveringstiden for amfetamin i serum oppgis med svært vide rammer fra ca. fire opp til 33 timer ettersom utskillelsen av amfetamin avhenger av pH i urin. For praktiske formål kan halveringstiden angis til mellom 8 og 12 timer (4, 7–9).

Amfetamin i terapeutiske doser er lite toksisk (3, 4). Alvorlige medisinske komplikasjoner som blant annet hjerneblødninger, epilepsianfall, lungekomplikasjoner, hjerteinfarkt, psykoser og lengervarende adferdsavvik er assosiert til overdosering.

Graviditet og amming
Amfetaminbehandling frarådes under graviditet, selv om det ikke er sikre holdepunkter for teratogenisitet blant barn født av kvinner som har brukt amfetamin korrekt og til medisinske formål (1, 10). Amfetamin konsentreres i morsmelk og kan gjenfinnes i barnets urin (7, 10). Bruk under amming må veies mot effekter som bedrer morens evne til ivaretakelse av spedbarnet og er en relativ kontraindikasjon.

Interaksjoner
Trisykliske antidepressiva kan få forsterket effekt og kan hemme metabolsk omdannelse av deksamfetamin. Nevroleptika som fentiaziner, haloperidol og litium kan hemme amfetamineffekt på reseptornivå, klorpromazin kan gi økt farmakokinetisk halveringstid av deksamfetamin. Monoaminooksydasehemmere (både MAO-A og B) øker kate-kolaminkonsentrasjon og kan føre til rask blodtrykksstigning. Sentralvirkende analgetika og generelle anestetika kan få økt effekt ved samtidig forekomst av amfetamin i blodet (7). Antiepileptika kan på grunn av sentralnervøse effekter gi farmakodynamiske interaksjoner med amfetamin og etosuksimid, fenobarbital og fenytoin kan få redusert biotilgjengelighet ved samtidig administrasjon (7). Samtidig bruk av selegilin som metaboliseres til levoamfetamin kan sammen med amfetaminpreparater gi økte sentrale og perifere effekter. Betablokkere (propranolol, metoprolol, prazosin m.fl.) kan gi redusert effekt av amfetamin (7). Kombinasjon med alkohol frarådes.

Virkemekanismer
Den sentralnervøse virkemekanismen bak den kliniske effekten av amfetamin på ADHD er ufullstendig forstått. Den vesentligste sentralnervøse effekten antas å være en hemning av dopamin reopptak og derigjennom indirekte økt katekolaminerg signaloverføring til postsynaptiske celler (1–5, 7–9).

I tillegg påvirker det også serotonin i tryptaminerge synapser (11, 12). Det er antydet at amfetamin øker effekt av enzymet tyrosin hydroksylase som katalyserer omdannelse av tyrosin fra kostholdet til intracellulært katekolamin, dessuten at det induserer økt transkripsjon av genet for tyrosin hydroksylase (11).

De perifernervøse effektene av amfetamin inkluderer økt blodtrykk og puls, bronkodilatasjon og kontraksjon av glatt muskulatur og medieres hovedsakelig over det sympatiske nervesystemet. Fysisk yteevne øker vanligvis, men reduseres igjen ved langvarig bruk for dette formål.

Bivirkninger
I terapeutiske doser er bivirkninger et begrenset problem, men også ved terapautisk bruk rapporteres ofte hodepine, vondt i maven, uro og rastløshet og søvnvansker. Noen pasienter opplever hjerteklapp (palpitasjoner) og svimmelhet. Slike bivirkninger er vanligvis forbigående og har sjelden avgjørende betydning for etterlevelse av behandling. Undertiden vedvarer imidlertid en anorektisk effekt. Noen opplever også at amfetamin gjør dem mer engstelige, irritable og nærtagende. Både hos barn og voksne kan også nedstemthet grensende til depresjon ses. Tics øker ofte ved amfetamininntak, men avtar som regel når dosen reduseres, og går da tilbake til utgangspunktet ved seponering.

Forsiktighetsregler
Blodtrykk og puls bør måles regelmessig under behandling med stimulanter. Hypertensjon, hjertesykdom og hypertyreose er relative kontraindikasjoner og behandling bør bare skje i samarbeid med relevant spesialist. Kliniske erfaringer med amfetamin hos narkoleptikere som er blitt behandlet opp i høy alder taler imidlertid ikke for en betydelig risiko for økt blodtrykk ved kronisk medikasjon (1). Amfetamin kan hos noen gi økt blodsukkernivå (2). Behandling av diabetikere med amfetamin bør derfor gjøres i samarbeid med indremedisiner. Amfetamin kan hos noen også i terapeutiske doser gi følelse av velbehag og lett rus (eufori) (13, 14, 15), og dessuten bedre generell yteevne («performance enhancer») og redusere appetitt. Dette innebærer et potensiale for ikke-medisinsk etterspørsel og misbruk.

Ved elektiv kirurgi med behov for narkose eller anestesi bør man seponere amfetamin senest dagen før inngrepet.

Pasienter med grønn stær (glaukom) bør ikke få amfetamin uten i samarbeid med oftalmolog på grunn av mydriasis og fare for økt intraokulært trykk.

Amfetamin medfører oftest vektreduksjon, trolig ved direkte påvirkning på hypotalamiske strukturer. Denne er ikke forbigående hos alle og kan være et problem for enkelte. Når det gjelder vekstreduksjon har dette vært kontroversielt, men synes sjeldent å være et problem i det slutthøyde ikke synes å være affisert.

Amfetamin er fra gammelt av kjent for å kunne utløse psykotisk symptomatologi (15, 16). Klinisk erfaring kan tale for at amfetamin ved øvre farmakologiske dosenivåer kan utløse både depresjoner og psykotiske reaksjoner, spesielt hos personer med tidligere psykosetendens (14).

Det bør rutinemessig institueres kontrolltiltak ved terapeutisk bruk av amfetamin. Man bør derfor innledningsvis avtale med pasienten at behandlingen blant annet gjøres avhengig av kontrolltiltak som for eksempel urinprøver uten forvarsel, telling av tabletter etc.

Hvis det foreligger en sykehistorie med stoffmisbruk bør man overhodet ikke bruke amfetamin på grunn av misbrukspotensialet og risiko for å utløse stofftrang (craving).

Klinisk praksis
I behandlingen av ADHD og narkolepsi har deksamfetamin mer omfattende preklinisk og klinisk dokumentasjon, og angis å ha mer potent sentralstimulerende effekt enn racemisk amfetamin. Internasjonalt foretrekkes deksamfetamin når amfetamin skal brukes ved ADHD og narkolepsi (1, 5, 17). I Norge og Sverige har imidlertid racemisk amfetamin vært i bruk, og dette har også en dokumentert effekt (1, 18, 19). Et amerikansk preparat Adderal inneholder forskjellige salter av deksamfetamin og racemisk amfetamin. Det har effekt hos barn med ADHD (20–23) og har også vært brukt ved narkolepsi hos voksne (1). Som deksamfetamin har dette preparat sammenlignbar effekt med metylfenidat, men noe lengre varighet av effekt (23). I Norge bør racemisk amfetamin erstattes av deksamfetamin når metylfenidat ikke kan brukes (24, 25).

Amfetamin og metylfenidat har vist seg å ha likeartede effekter både på ADHD-symptom-atologi hos barn og voksne (26-28) og ved narkolepsi (1). Metylfenidat er imidlertid førstevalg ved både ADHD og narkolepsi hos voksne, men dette krav er mindre strengt hos barn med ADHD.

Maksimal klinisk effekt av deksamfetamin ses vanligvis 1–2 timer etter inntak av tabletter. Varighet av effekt kan være forskjellig fra individ til individ, hos noen omkring tre timer, hos andre opp til seks timer. Det er lite samsvar mellom klinisk effekt og serumkonsentrasjon.

Dosering
Dosering av deksamfetamin hos barn gjøres vanligvis etter dobbeltblind utprøvning så lenge de går i barneskole og ungdomsskole. Man går ut fra 2,5 mg til 10 mg fordelt på to–tre doser, med høyest dose om morgenen og gradvis avtagende nivå senere på dagen. Hos voksne er slik utprøvning uaktuell både av etiske og praktiske grunner. Man bør generelt begynne med lav dose og trappe opp svært forsiktig. Ved ADHD bør daglig dose starte på 2,5 mg med evtentuell dobling hver tredje dag til man når et så lavt vedlikeholdsnivå som mulig, vanligvis i størrelsesorden 10 mg til 30 mg fordelt på to til tre doser (17, 26, 27). Det anbefales tålmodig utprøving på fastsatte dosenivåer og høyere doser enn 40 mg per dag ved ADHD bør slik vi ser det unngås på grunn av fare for impulsivt misbruk. Ved narkolepsi har deksamfetamin imidlertid vært anbefalt brukt i daglige doser fra 5 mg helt opp til 60 mg (1, 5). Enkeltdosenivåer over 20 mg kan være euforigene (13, 15) og innebærer derfor økt fare for misbruk og tilvenning og bør følgelig, slik vi ser det, alltid unngås ved ADHD som jo innebærer organisk betinget redusert evne til overordnet frontal selvregulering.

Deksamfetamin bør i alminnelighet erstatte racemisk amfetamin når metylfenidat ikke kan brukes (24, 25). Når det skal legges om fra racemisk til deksamfetamin, anbefales det å halvere dosen og på ny bygge gradvis opp til anbefalte dosenivåer.

Imidlertid bør pasienter som har stått på racemisk amfetamin og som er tilfreds med effektene og nødig vil skifte preparat, kunne fortsette med dette fremfor å legge om til den dekstroisome form. Men ettersom racemisk amfetamin gitt som langtidsbehandling kan tenkes å medføre større risiko for uønskede kardiovaskulære bivirkninger, bør trolig alle langtidsbehandlede tilrådes å bruke deksamfetamin.

Nils Olav Aanonsen, avdelingslege, avd. for voksenhabilitering, Ullevål sykehus
Trygve Lindbak, dr.med., overlege, barneavdelingen, Ullevål sykehus

Litteratur

1. Mitler M, Aldrich MS, Zarcone VP. Narcolepsy and its treatment with stimulants. Sleep 1994; 17: 352–371.
2. Kornetsky C. The Amphetamines. I: Kornetsky C. Pharmacology.  Drugs Affecting Behavior. New York: John Wiley & sons, 1976: 164–75.  
3. Eadie MJ, Tyrer JH. Disorders of sleep. I:  Neurological Clinical Pharmacology.  Auckland: ADIS Press, 1980. 
4. Weiner N. Norepinephrine, epinephrine and the sympatomimetic amines. I: Goodman and Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Macmillan Publishing Co., 1980.
5. Nishino S, Mignot E. Drug treatment of patients with insomnia and excessive daytime sleepiness. Clinical Pharmacokinetics 1999; 37: 305–30.  
6. Bradley C. The behavior of children receiving Benzedrine. American Journal of Ortopsychiatry 1937; 94: 577–85.  
7. Dollery, Quitken, Ploof, Dollery C. Dexamphetamine sulphate. I: Therapeutic Drugs. London: Churchill Livingstone, 1991: 50–54.  
8. Rifkin A. Stimulants. I: Quitkin FM, Adams DC, Bowden CL, Heyer EJ, Rifkin A, Sellers AM, Tandon R, Taylor BP. Current Psychotherapeutic Drugs. Philadelphia: American Psychiatric Press, 1998: 1–5.  
9. Woods SK, Proof WH. Pharmacotherapy. I: Woods SK, Ploof JH. Understanding ADHD. London: Sage Publications, 1997: 125–33.   
10. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. A reference guide to fetal and neonatal risk. Drugs in pregnancy and lactation. Baltimore: Williams and Wilkens; 1994.  
11. Woods SK, Ploof WH. Long term stimulant medication. I: Woods SK, Ploof WH. Understanding ADHD. London: Sage publications. 1997: 141–9.  
12. Goodman, Gillman: The Pharmacological Basis of Therapeutics. I. Palmer Taylor. Agents acting at the neuromuscular junction and autonomic ganglia. New York: Mac Graw Hill Company. 1996: 177–98.
13. Rapoport JL, Buchsbaum MS, Weingartner H, Zahn TP, Ludlow, Mikkelsen EJ. Dextroamphetamine. Its cognitive and behavioral effects in normal and hyperactive boys and normal men. Archives of General Psychiatry 1980; 37: 933–43.  
14. Murray JB. Psychophysiological aspects of amphetamine-methamphetamine abuse. The Journal of Psychology 1998; 132: 227–37.  
15. Smith RC, Davis JM. Comparative effects of d-amphetamine, l-amphetamine and methylphenidate on mood in man. Psychopharmacology 1977; 53: 1–12.  
16. Angrist BM, Shopsin B, Gershon S. Comparative psychotomimetic effects of stereoisomers of amphetamine. Nature 1971; 234: 152–3.  
17. Elia J, Ambrosini PJ, Rapoport JL. Treatment of attention deficit hyperactivity disorder (review article). The New England Journal of Medicine 1999; 340: 780–88.
18. Gillberg C, Melander H, von Knorring AL, Janols LO, Thernlund G, Häggløf B. Eidevall- Wallin L, Gustafsson P, Kopp S. Long term stimulant treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder symptoms. Archives of General Psychiatry 1997; 54: 857–64.   
19. Gross MD. A comparison of dextro-amphetamine and racemic- amphetamine in the treatment of the hyperkinetic syndrome or minimal brain dysfunction. Diseases of the Nervous System 1976; 37: 14–16.  
20. Swanson J, Wigal S, Greenhill L , Browne R, Waslik B, Lerner M, Williams L, Flynn D, Agler D, Crowley K, Fineberg E, Baren M, Cantwell D. Analog classroom assessment of Adderal in children with ADHD Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1998; 37: 1–8.  
21. Pelham WE, Gnagy EM, Chronis AM, Burrows- MacLean L, Fabiano GA, Onyango AN, Meichenbaum DL, Williams A, Aronoff HR, Steiner RL. A comparison of morning-only and morning/late afternoon Adderal to morning-only, twice daily, and three times-daily methylphenidate in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 1999; 104: 1300–11.  
22. Manos MJ, Short EJ, Findling RL. Differential effectiveness of methylphenidate and Adderal in school-age youths with attention-deficit/ hyperacitivity disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 1999; 38: 813–9.  
23. Pelham WE, Aronoff HR, Midlam JK, Shapiro CJ, Gnagy EM, Chronis AM, Onyango AN, Forehand G, Nguyen A, Waxmonsky J. A comparison of Ritalin and Adderal: efficacy and time-course in children with attention- deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 1999; 103: 43–5.  
24. Aanonsen, NO, Lindbak,T, Jacobsen,S. Racemisk amfetamin bør erstattes av deksamfetamin. Nytt om legemidler. 2000; nr. 2: 7.
25. Jacobsen,S. Rekvirering og dosering av deksamfetamin. Nytt om legemidler.2000; nr. 3: 7.        
26. Spencer T, Biederman J, Wilens T, Harding M, O’Donnell D, Griffin S. Pharmacotherapy of attention deficit hyperactivity disorder across the life cycle. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1996; 35: 409–32.
27. Greenhill LL, Halperin JM, Abikoff A. Stimulant medications. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1999; 38: 503–12.
28. Paterson R, Douglas C, Hallmayer J, Hagan M, Krupenia Z. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of dexamphetamine in adults with attention deficit hyperactivity disorder. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 1999; 33: 494–502.