Leponex (klozapin) er et atypisk antipsykotisk legemiddel som brukes til behandling av kronisk, behandllingsresistent schizofreni. I 1999 var det cirka 2000 personer som brukte dette legemidlet i Norge. Preparatet har hyppige og til dels alvorlige bivirkninger.
Best kjent er hematologiske bivirkninger (agranulocytose, trombocytopeni). Preparatomtalen blir stadig oppdatert på grunn av ny informasjon. Vi gir her en kort oversikt over viktige nye bivirkninger beskrevet i preparatomtalen som klinikere bør være spesielt oppmerksomme på:
Myokarditt, kardiomyopati og tromboemboli
Klozapin kan forårsake myokarditt og kardiomyopati (1). Frekvensen anslås å være omlag 0,1% av behandlede pasienter. Fatale tilfeller er rapportert, også i Norge. Myokarditt må mistenkes ved takykardi, atrieflimmer, ekstrasystoler, dyspnè eller andre tegn på hjertesvikt. Brystsmerter kan tyde på perikarditt. Mange pasienter har uspesifikke, influensalignende symptomer (feber, muskelsmerter, kvalme). Eosinofili kan ses sammen med forhøyede CK-verdier og EKG-forandringer. Vi har ikke data som viser om troponin (I eller T) er forhøyet. Troponin bør imidlertid måles ved mistanke om kardiale bivirkninger slik at vi kan få mer erfaring. Det er viktig at behandlingen seponeres umiddelbart ved tegn på slike bivirkninger. Foreligger det mistanke om kardial påvirkning bør pasienten vurderes av hjertespesialist. Tidligere myokarditt eller kardiomyopati bør være en absolutt kontraindikasjon mot behandling med klozapin. Vi mener det bør tas EKG før oppstart av klozapinbehandling. Man har da et bedre sammenlikningsgrunnlag hvis bivirkninger skulle oppstå.
Det er rapportert tilfeller av både venøs og arteriell tromboemboli i forbindelse med bruk av klozapin (2,3).
Risikoen for kardiovaskulære bivirkninger (myokarditt, kardiomyopati og trombose) er størst i første behandlingsmåned. SLK gjennomgår for tiden alle kardiovaskulære bivirkninger som er rapportert i Norge.
Hyperglykemi
Klozapin kan utløse hyperglykemi og ketoacidose (4). Bivirkningene har oppstått både hos pasienter med kjent diabetes og personer som ikke tidligere har hatt symptomer på denne sykdommen. Diabetes inntrer vanligvis i løpet av de første 3 månedene av behandlingen. I de fleste tilfellene er bivirkningene reversible ved seponering. Symptomer på diabetes (for eksempel polydipsi og polyuri) hos pasienter som får klozapin, må utredes og eventuelt behandles. Seponering av klozapin er aktuelt. Diabetikere som får klozapin må følges nøye, og antidiabetisk behandling må eventuelt justeres.
Kramper
Klozapin reduserer krampeterskelen og kan forårsake både myokloniske rykninger og generaliserte anfall (5). Raske doseøkninger og tidligere kjent epilepsi disponerer for disse bivirkningene. Forekomsten av klozapin-induserte kramper anslås å være om lag 5% og synes å være høyere enn for øvrige neuroleptika (6). Hvis krampeanfall oppstår, bør dosen reduseres eller preparatet seponeres. Profylaktisk antikonvulsiv behandling kan være nødvendig. Karbamazepin bør unngås på grunn av mulig negativ innvirkning på benmargsfunksjonen. Det er rapportert om alvorlige tilfeller av kramper, samt tilfeller av delirium når klozapin ble gitt sammen med valproat.
Svekket tarmperistaltikk
Klozapin kan svekke tarmperistaltikken og gi bivirkninger som spenner fra obstipasjon til tarmobstruksjon og paralytisk ileus. Fatale tilfeller er rapportert. Risikoen for disse bivirkningene øker dersom klozapin kombineres med legemidler med antikolinerg og /eller H2-blokkerende effekt. Eldre pasienter er mest utsatt.
Bivirkninger ved seponering
Ved planlagt seponering minskes dosen gradvis i løpet av 1-2 uker. Dersom umiddelbar seponering er nødvendig (for eksempel på grunn av bivirkninger), må pasienten følges nøye med henblikk på tilbakevendende psykotiske symptomer, samt symptomer på kolinerg "rebound"-effekt (hodepine, kvalme, diarè, rastløshet og søvnvansker).
Interaksjoner
Sigarettrøyking (nikotin) og kaffe (koffein) påvirker metabolismen av klozapin. Nikotin øker omsetningen av legemidlet, mens koffein har den motsatte effekten. Endringer i røykevaner og/eller kaffeinntak kan forårsake betydelige endringer i plasmanivået av klozapin (7,8,9,10).
Referanser
- Kilian JG, Kerr K, Lawrence C, Celermajer, DS. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet 1999; 354: 1841–5.
- Hägg S, Spigset O, Söderström TG. Association of venous thromboembolism and clozapine. Lancet 2000; 355: 1155–6.
- Data fra den norske bivirkningsdatabasen.
- Clozapine and hyperglycaemia. Information for Health Professionals (online): May 1999.
- Devinsky O, Honigfeld G, Patin J. Clozapine-related seizures. Neurology 1991;41: 369–71.
- Simpson GM, Pi EH, Sramek JJ. Neuroleptics and antipsychotics. I: Dukes MNG, red. Meyler's side effects of drugs. Amsterdam: Elsevier, 1996: 117–35.
- Seppala NH, Leinonen EV, Lehtonen ML, Kivisto KT. Clozapine serum concentrations are lower in smoking than in non-smoking schizophrenic patients. Pharmacol Toxicol 1999; 85(5): 244–6.
- Skogh E, Bengtsson F, Nordin C. Could discontinuing smoking be hazardous for patients administered clozapine medication? A case report. Ther Drug Monit 1999; 21(5): 580–2.
- Haring C, Meise U, Humpel C et al. Dose-related plasma concentrations of clozapine: influence of smoking behaviour, sex and age. Psychopharmacology 1989; 99: 38–40.
- Carillo JA, Herraiz AG, Ramos SI, Benitez J. Effects of caffeine withdrawal from the diet on the metabolism of clozapine in schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 311–6.
Kristin Thorseng Kvande, rådgiver
Steinar Madsen, overlege
seksjon for medisinsk etterkontroll