Remicade - hepatosplenisk T-cellelymfom hos ungdom og unge voksne med Crohns sykdom

Det er anslått at 270 000 pasienter med Crohns sykdom er behandlet med Remicade på verdensbasis i perioden fra september 1998 til februar 2006. Ca 10 000 pasienter under 18 år er behandlet med Remicade i USA, hvor tilfellene av hepatosplenisk T-cellelymfom forekom.

Risiko for å utvikle hepatosplenisk T-cellelymfom hos pasienter som behandles med Remicade kan ikke utelukkes. Nytte-risikoforholdet er imidlertid fortsatt positivt for den godkjente indikasjonen, Crohns sykdom hos voksne, og andre godkjente indikasjoner (se preparatomtalen, SPC (1), for detaljer). Remicade er ikke godkjent til bruk hos pasienter under 18 år i Norge. Omfanget av bruken utenfor godkjent indikasjon i denne pasientgruppen i Norge er ikke kjent.

SPC og pakningsvedlegg for Remicade vil bli oppdatert med relevant informasjon (se under). Innehaver av markedsføringstillatelsen for Remicade, Centocor/Schering-Plough, har sendt ut et brev med denne informasjonen til relevante helsepersonellgrupper. Videre utredning av problemstillingen pågår.

Som et ledd i den kontinuerlige overvåkingen av legemidler, ber Legemiddelverket helsepersonell om å rapportere alle mistenkte bivirkninger av legemidler til sitt regionale legemiddelinformasjonssenter (RELIS) på vanlig måte. Bivirkningsmeldeskjema finnes på Legemiddelverkets nettside (2).

Remicade SPC; oppdaterte avsnitt

Punkt 4.4: Advarsler og Forsiktighetsregler; Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Etter markedsføring er det rapportert sjeldne tilfeller av hepatosplenisk T-cellelymfom hos ungdommer og unge voksne pasienter med Crohns sykdom som er behandlet med Remicade. Denne sjeldne typen av T-cellelymfom har et veldig aggressivt sykdomsforløp og er vanligvis dødelig. Alle disse tilfellene av hepatosplenisk T-cellelymfom med Remicade er sett hos pasienter som samtidig er behandlet med azatioprin eller 6-merkaptopurin. Risiko for å utvikle hepatosplenisk T-cellelymfom hos pasienter som behandles med Remicade kan ikke utelukkes (se punkt 4.2 og 4.8).

Punkt 4.8: Bivirkninger; Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Seks tilfeller av en sjelden type hepatosplenisk T-cellelymfom er sett hos ungdommer og unge voksne pasienter med Crohns sykdom som er behandlet med Remicade i USA (se punkt 4.4). Det er anslått at ca. 270 000 pasienter med Crohns sykdom er blitt behandlet med Remicade på verdensbasis. Ca. 10 000 av pasientene med Crohns sykdom under 18 år var fra USA.

Remicade pakningsvedlegg; oppdatert avsnitt

Avsnitt: HVA DU MÅ TA HENSYN TIL FØR DU BRUKER REMICADE, Vis forsiktighet ved bruk av Remicade

En spesiell og alvorlig type lymfom er blitt rapportert i sjeldne tilfeller hos ungdommer eller unge voksne med Crohns sykdom som er behandlet med Remicade i tillegg til azatioprin eller 6-merkaptopurin.

Ytterligere detaljer

Alle seks pasientene var fra USA, og fem av dem døde som følge av lymfom. Hos de pasientene der varighet av behandlingen med Remicade er kjent, varierte eksponeringen fra én eller to infusjoner med Remicade, til omtrent fire år med vedlikeholdsbehandling. Av de ca. 500 000 pasientene i verden som er behandlet med Remicade for andre underliggende inflammatoriske sykdommer, som reumatoid artritt, Bekhterevs sykdom, psoriasisartritt, psoriasis og ulcerøs kolitt, er det ikke rapportert andre tilfeller av T cellelymfom til Centocor eller Schering-Plough. Dette inkluderer ca. 430 000 pasienter med reumatoid artritt som er behandlet med Remicade i tillegg til metotreksat, et potent immunsuppressivt legemiddel.

Centocor anslår at ca. 10 000 pasienter under 18 år med Crohns sykdom er behandlet med Remicade utenfor godkjent indikasjon i USA mellom 1998, da produktet kom på markedet, og desember 2005. På verdensbasis finnes ca. 270 000 pasienter som er behandlet med Remicade for Crohns sykdom i perioden 1998 til desember 2005, og av disse er ca. 27 000 pasienter mellom 18 og 30 år. Bruk av infliksimab hos pasienter under 18 år er heller ikke godkjent i EU. Omfanget av bruk utenfor godkjent indikasjon i denne pasientgruppen i EU er ikke kjent.

Hepatosplenisk T-cellelymfom er en meget sjelden type av non-Hodgkins lymfom (NHL) som vanligvis rammer ungdom og unge voksne menn. Forekomsten av hepatosplenisk T-cellelymfom er ikke kjent. Kun 150 dokumenterte tilfeller er publisert i den medisinske litteraturen siden det først ble beskrevet som en distinkt subtype tidlig på 1990-tallet. Denne sykdommen opptrer oftest med uttalt hepatosplenomegali med affeksjon av benmarg og cytopeni, mest vanlig trombocytopeni. Pasienter kan ha karakteristiske symptomer på B cellelymfom med feber, vekttap og svette om natten, men uten lymfadenopati eller signifikant perifer lymfocytose. Tumoren uttrykker én av to T-cellereseptor-fenotyper (γδ eller αβ). Det kliniske forløpet er ekstremt aggressivt med dødelig utgang hos de fleste pasienter innen to år etter diagnosetidspunkt. Tilfeller beskrevet i medisinsk litteratur omfatter tre pasienter med Crohns sykdom som har fått langtidsbehandling med azatioprin (3,4,5) Det er også beskrevet tilfeller hos pasienter som er organtransplantert og disse pasientene behandles vanligvis med immunsuppressive medikamenter i flere år etter organtransplantasjonen. Mange av disse var behandlet med azatioprin i tillegg til andre immunsuppressive medikamenter (6). Både azatioprin og 6-merkaptopurin er mutagene hos bakterier og mus, og det er kjent at de gir kromosomale avvik hos mennesker og dyr. Azatioprin er klassifisert som et humant karsinogen (7).

Kontaktperson

Harald Lislevand                                                           
Forsker, cand. pharm.
Telefon: 22 89 75 68                                                     
e-post: harald.lislevand@legemiddelverket.no    

Avdeling legemiddelbruk, seksjon for legemiddelovervåking

Litteratur

1. Preparatomtale for Remicade
2. Melding om bivirkninger ved bruk av legemidler (inkl. naturlegemidler)
3. Mittal S, Milner BJ, Johnston PW, et.al.  A case of hepatosplenic γδ T-cell lymphoma with a transient response to Fludarabine and Alemtuzumab. Eur J Haematol 2006; 76 (6): 531-534.
4. Navarro JT, Ribera JM, Mate JL, et al.  Hepatosplenic T-gammadelta lymphoma in a patient with Crohn's disease treated with azathioprine.  Leuk Lymphoma 2003; 44 (3):531-533.
5. Lemann M, Gerard de la Valussiere F, Bouhnik Y, et al.  Intravenous cyclosporine for refractory attacks of Crohn’s disease (CD): long-term follow-up of patients [abstract]. Gastroenterology 1998; 114, No. 4, Pt. 2, A1020.
6. Rajakariar R, Bhattacharyya M, Norton A, et al.  Post-transplant T-cell lymphoma: a case series of four patients from a single unit and review of the literature. Am J Transplant 2004; 4:1534-1538.
7. World Health Organization International Agency for Research on Cancer (IARC), IARC    Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans 1981; 26: 47. Available at: http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol26/volume26.pdf.  Accessed on 18 May 2006.