Bivirkningsrapport for 1999 og 2000

Perspektiv på bivirkninger: Nytte og risiko

Norske bivirkningsmeldinger 1999-2000

Statens legemiddelverk mottar bivirkningsmeldinger fra helseinstitusjoner, leger og tannleger. I 1999 mottok legemiddelverket 759 klassifiserbare meldinger og i 2000 987 meldinger. Flertallet av bivirkningene (henholdsvis 58 % og 61 %) var observert hos kvinner. Flesteparten av meldingene kommer fra pasienter i aldersgruppen 60-80 år, men med en svakt økende andel av yngre pasienter i 2000 (tabell 1). Andelen av meldinger fra sykehus sank fra 66 % i 1999 til 60 % i 2000.

Over halvparten av bivirkningene klassifiseres som alvorlige (tabell 2). Dette skyldes at leger tradisjonelt er mer opptatt av alvorlige bivirkninger og at det er meldeplikt for slike bivirkninger.

Tabell 2: Lite alvorlige og alvorlige bivirkninger

1 Definisjon av alvorlig bivirkning (WHO): En bivirkning som er dødelig, livstruende, som medfører invaliditet (vedvarende betydelig nedsatt funksjonsevne eller funksjonskapasitet) eller arbeidsudyktighet , eller som medfører eller forlenger en sykehusinnleggelse.

Fordelingen på lite alvorlige og alvorlige meldinger gir seg også utslag når det gjelder forløpet av tilstanden hos pasientene. I om lag halvparten av de meldte tilfellene er pasienten blitt helt bra på meldetidspunktet (tabell 3). Fordelingen mellom alvorlige og lite alvorlige bivirkninger samt antall dødsfall som kan skyldes bivirkninger av legemidler har holdt seg relativt konstant de siste 10 årene (tabell 4)

Tabell 3: Forløp av bivirkninger

Tabell 4: Antall meldinger, dødsfall og fordeling på alvorlige og lite alvorlige bivirkninger i perioden 1991-2000.

Bivirkningene fordeler seg på de fleste ATC-grupper (tabell 5). Som i tidligere år er det bivirkninger av legemidler som brukes for å behandle tilstander i nervesystemet som dominerer. Det meldes svært få bivirkninger av naturlegemidler, noe vi vet skyldes underrapportering. Legemiddelverket ønsker at slike bivirkninger blir meldt i større grad enn nå. For mange naturlegemidler er bivirkningsprofilen lite kjent.

Tabell 5: Fordeling av meldte bivirkninger på legemidlenes ATC-grupper.

(1) ATC: Anatomisk-terapeutisk-kjemisk legemiddelklassifikasjon

(2) Summen overstiger antallet enkeltmeldinger fordi en pasient kan ha hatt bivirkninger av flere legemidler samtidig.

Bivirkningene fordeler seg på en lang rekke symptomer og organer (tabell 6). Generelle reaksjoner er en sekkepost som omfatter mange uspesifikke reaksjoner slik som svimmelhet, uvelfølelse, smerter og feber. Hudreaksjoner (utslett, allergiske reaksjoner) meldes hyppig fordi de lett oppdages både av pasient og lege.

Tabell 6: Fordeling av bivirkninger på organer og reaksjoner.

Norske bivirkningssignaler

I løpet av 1999 og 2000 har Legemiddelverket fått inn meldinger som har gitt ny kunnskap om flere legemidler – noe som blant annet har ført til at det er gitt nye retningslinjer og råd om bruk av legemidler. Noen eksempler:

• Det muskelrelakserende anestesimiddelet rocuronium (Esmeron) kom i søkelyset etter at det kom inn et høyt antall meldinger om alvorlige allergiske reaksjoner (Ramme 1). Legemiddelverket har gjort en grundig utredning som er lagt frem for den europeiske arbeidsgruppen for bivirkninger som ligger under EMEA. Det norske spontanrapporteringssystemet tyder på at det er en overhyppighet av allergiske reaksjoner for anestesiregimer som inneholder rocuronium sammenlignet med regimer som inneholder andre muskelrelakserende midler, også når man korrigerer for salgstall. Tilsvarende forhold er observert i Frankrike, men ikke i øvrige europeiske land, USA eller Australia. Frankrike foretar ytterligere utredninger i saken. Det understrekes at dette er signaler som bør følges opp ved videre undersøkelser. Norske anestesiologer er gjort oppmerksom på disse bivirkningssignalene gjennom informasjonsbrev fra Legemiddelverket. Etter at Legemiddelverket offentliggjorde sine resultater er bruken av Esmeron betydelig redusert i Norge. Legemiddelverket har senere presisert at Esmeron fortsatt anbefales brukt på positiv indikasjon og at man ikke skal velge suksametonium i situasjoner hvor man ellers ville velge rocuronium for å oppnå en relativt rask anslagstid (1). Det har lenge vært kjent at suksametonium har en forholdsvis høy risiko for å utløse allergiske reaksjoner.
  
• Tre norske meldinger – hvorav en dødelig - om bukspyttkjertelbetennelse i samband med bruk av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI-preparater) førte til at det ble gjort en nærmere undersøkelse, bl. a. i internasjonale bivirkningsdatabaser. Det viste seg at denne sjeldne bivirkningen sannsynligvis forekommer i samband med alle legemidlene innen SSRI-gruppen (2) (Ramme 2). Legemiddelverket vil i samarbeid med legemiddelfirmaene vurdere behovet for endringer i preparatomtalene for denne medikamentgruppen. Legemiddelverket arbeider også med en rapport som vil bli lagt frem for den europeiske arbeidsgruppen for bivirkninger som ligger under EMEA. Rapporten vil danne grunnlaget for en diskusjon om behovet for en generell oppdatering av preparatomtalene for SSRI-preparatene i øvrige EU-land.

Internasjonale bivirkningssignaler

I 1999 og 2000 har det kommet en rekke bivirkningssignaler angående legemidler som er nye på markedet og legemidler som har vært på markedet en stund. Noen eksempler:

• Tumor-nekrosefaktor-hemmere (etanercept, Enbrel; infliximab, Remicade) synes å være forbundet med aktivering av demyeliniserende sykdom (Enbrel), aktivering av tuberkulose (Remicade) og opportunistiske infeksjoner (begge). Preparatomtalene er endret på bakgrunn av disse signalene og Legemiddelverket har publisert advarsler på hjemmesiden og i "Nytt om legemidler". I Norge har vi fått flere meldinger om slike uvanlige bivirkninger, blant annet aspergillusinfeksjoner (3) og miliær tuberkulose. Begge disse preparatene står på Legemiddelverkets overvåkingsliste.
• Flere midler mot HIV har vært i søkelyset pga. levertoksisitet og allergiske reaksjoner. Preparatomtalene er endret og det er publisert advarsler i "Nytt om legemidler"og på Legemiddelverkets hjemmeside.
• Fenylpropanolamin var i en amerikanske studie forbundet med økt forekomst av hjerneblødninger (4). Det er publisert advarsler om å unngå høy dosering av dette legemiddelet. I Norge er det rapportert om to tilfeller av hjerneblødning i forbindelse med bruk av fenylpropanolamin (Rinexin depottabletter) (5).
• Anti-parkinsonmidlet tolkapon (Tasmar) er fremdeles suspendert fra vanlig forskrivning i hele Europa på grunn av levertoksisitet. I Norge har vi ikke registrert problemer etter at maksimaldosen ble redusert og det ble innført nye kontrollrutiner.
• Det er kommet rapporter om allergiske reaksjoner og angioneurotisk ødem som skyldes medikamenter i gruppen AT1-reseptorblokkere (angiotensin-2-reseptorblokkere) som blant annet omfatter candesartan (Atacand), irbesartan (Aprovel), losartan (Cozaar) og valsartan (Diovan). Det diskuteres å innføre delvis felles bivirkningsavsnitt for denne medikamentgruppen.
• Cisaprid (Prepulsid) har fått sterkt innskrenket indikasjonsområde i mange land, deriblant Norge, og er trukket tilbake i noen land på grunn av problemer med QT-forlengelse og alvorlige hjerterytmeforstyrrelser. Det pågår for tiden en diskusjon i EMEA om cisaprid har medisinsk berettigelse. Avgjørelsen ventes å falle i løpet av 2001.
• Johannesurt (Hypericum perforatum, prikkperikum), et naturlegemiddel som brukes mot lette og moderate depresjoner, påvirker nedbrytningen av flere viktige legemidler, blant annet ciklosporin som er livsviktig for pasienter etter organtransplantasjon (6). I Norge har Legemiddelverket avgjort at Johannesurt-preparater i fremtiden kun kan selges på apotek og ikke i helsekostforretninger. Denne endringen trådte i kraft   1. april 2001. Legemiddelverket arbeider med å få endret preparatomtalen for en rekke legemidler som interagerer med Johannesurt.
  

Medikamenter som følges spesielt nøye

Legemiddelverket innførte i 2000 en overvåkingsliste over legemidler hvor det er spesielt viktig å melde bivirkninger og andre uheldige reaksjoner. På denne listen står legemidler som har eller kan få et stort antall brukere eller hvor det er signaler om hyppige eller alvorlige bivirkninger. Eksempler på preparater som står på denne listen er de nye inflammasjonsdempende medikamentene i gruppen cox-2-hemmere. Disse medikamentene synes å gi et mindre antall gastrointestinale blødninger sammenliknet med tradisjonelle betennelsesdempende medikamenter (såkalte NSAIDs). Cox-2-hemmere må imidlertid brukes med forsiktighet hos risikopasienter. Det er rapportert gastrointestinale blødninger i samband med bruk av disse legemidlene, og de kan utløse hjerte- og nyresvikt på samme måte som tradisjonelle NSAIDs. Best mulig kjennskap til bivirkningsprofilen er viktig siden dette er legemidler som blir brukt av pasienter som ofte har risikofaktorer.

Blodfortynnende og betennelsesdempende legemidler

Som i foregående år er det medikamenter som virker blodfortynnende (warfarin, acetylsalisylsyre) eller betennelsesdempende (NSAIDs) som gir de fleste alvorlige eller dødelige reaksjoner (mage-tarm-blødninger eller hjerneblødninger) (tabell 7). Antallet dødsfall som er satt i samband med disse legemidlene er lavt i forhold til det store antall pasienter som bruker disse legemidlene. I 2000 var det ca. 40 000 pasienter som brukte warfarin og ca. 200 000 pasienter som brukte lavdose acetylsalisylsyre. Nytte/risiko-forholdet er sterkt positivt både for warfarin og lavdose acetylsalisylsyre når det gjelder de sykdommer og tilstander hvor disse legemidlene brukes. Antallet brukere av warfarin har gått opp de senere årene, uten at dette har gitt seg utslag i flere bivirkninger. Innføringen av ny kontrollmetode (INR) i 1999 har foreløpig ikke gitt noe klart utslag.

Legemiddelverket har satt i gang en gjennomgang av alle bivirkningsmeldinger gjennom de siste 10 årene hvor warfarin (Marevan) har vært involvert med henblikk på å finne risikofaktorer for alvorlige bivirkninger. Identifikasjon av slike risikofaktorer kan være nyttig for å øke sikkerheten ved bruk av disse legemidlene ytterligere.

Tabell 7: Antall bivirkningsmeldinger med warfarin, NSAID og lavdose acetylsalisylsyre i årene 1991-2000

(1) NSAID = ATC-gruppe M01A + N02BA (Tabellen inkluderer ikke lavdose ASA)(2) Lavdose ASA er definert som doser lavere eller lik 300 mg og brukt som platehemmer

Fremtidig bivirkningsarbeid i Norge

Legemiddelverket arbeider med å få til et system for regional bivirkningsregistrering i samarbeid med de regionale legemiddelinformasjonssentrene (RELIS) samt regionale klinisk-farmakologiske avdelinger. Et slik system vil skape større nærhet mellom den lege eller det sykehus som melder og den institusjon som registrerer meldingen. Forhåpentligvis vil dette gi hurtigere og bedre tilbakemeldinger. Det skal også satses på øket informasjon overfor leger og annet helsepersonell. Målet på sikt er å opparbeide bedre "bivirkningsbevissthet" i helsevesenet slik at antallet bivirkninger går ned. Antallet bivirkningsmeldinger i Norge er i dag litt lavt i forhold til internasjonale anbefalinger (>300 pr. million innbyggere), og antallet leger som melder regelmessig er også for lavt.

Tabeller

PowerPoint-fil med grafisk oversikt over bivirkningsmeldinger.

Litteratur

1. Gramstad L, Kvande KT. Esmeron anbefales brukt på positiv indikasjon. -Suksametonium bør ikke erstatte indisert Esmeron-bruk. NAForum, Tidsskrift for Norsk Anestesiologisk Forening. 2001;14: 10–11.
2. Kvande KT, Madsen S. Selektive serotoninreopptakshemmere og pankreatitt. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 177–8.
3. Warris A, Bjørneklett A, Gaustad P. Invasive pulmonary aspergillosis associated with infliximab therapy. N Eng J Med; 2001: 1099–100.
4. Kernan WN, Viscoli CM, Brass LM, Broderick JP, Brott T, Feldmann E, Morgenstern LB, Wilterdink JL, Horwitz RI. Phenylpropanolamine and the risk of hemorrhagic stroke. N Engl J Med. 000; 343: 1826–32.
5. A case of cerebral haemorrhage during treatment with phenylpropanolamine ('Rinexin'). Reactions 2001; 842: 2.
6. Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, Luscher TF, Noll G. Acute heart transplant rejection due to Saint John's wort. Lancet 2000; 355: 548–9.
7. Guttormsen AB, Harboe T, Florvaag E. Allergiske reaksjoner under anestesi – et nasjonalt nettverk for registrering, diagnostikk og oppfølging. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 127.

Steinar Madsen
Harald Lislevand
Kristin Thorseng Kvande
Ingebjørg Buajordet
Pernille Harg
Elena Kvan

Spørsmål om "Legemiddelbivirkninger 1999-2000" kan rettes til:
Steinar Madsen 
eller
Kristin Thorseng Kvande