Fokus for våre prosjekter er forskning på nevrologiske og psykiatriske sykdommer; epilepsi og schizofreni. Viten om grunnleggende mekanismer om hjernens metabolisme kan føre til bedre forståelse av slike sykdommer. Hjerneforskning er et område i sterk vekst.

Vi studerer hjernens metabolisme med særlig fokus på interaksjonen mellom ulike celletyper (nevroner og astrocytter). Dette gjøres ved hjelp av karbon kjernemagnetisk resonans (13C NMR) spektroskopi. Vi jobber både med cellekulturer og dyremodeller for nevrologiske og psykiatriske sykdommer. Ved å tilsette ulike 13C-merkede stoffer følges metabolismen i nevroner og astrocytter hver for seg. Eksperimentene utføres på Medisinsk teknisk forskningssenter. På MR-senteret har vi tilgang på høyfelt-NMR instrumenter som brukes til 13C NMR analyse.

Cellekulturer
Nerveceller prepareres fra mus og dyrkes i kultur. Etter en til tre uker i kultur benyttes cellene til eksperiment. Eksperimentet består i å tilsette farmaka eller reseptor agonister/antagonister, og etter en gitt tid analysere cellens integritet ved mikroskopi, laktatdehydrogenase- og/eller neutral rød-målinger. Mitokondriell aktivitet måles ved MTT-analyse. 13C-merkede stoffer kan tilsettes cellenes vekstmedium, produktene isoleres, og analyseres deretter med 13C NMR spektroskopi.

Dyremodeller
Vi jobber med modeller for epilepsi og schizofreni som brukes til å studere utviklingen av disse sykdommer (se avsnitt nedenfor).

MR-spektroskopi
MR spektroskopi på sentralnervesystemet (CNS) in vivo har i de siste 10-15 år fått stor utbredelse innen klinisk forskning, samt i dyre-eksperimentelle modeller. Ulempen ved MR spektroskopi, og in vivo spektroskopi i særdeleshet, er den lave følsomheten. Ved anvendelse av MR spektroskopi in vitro er det imidlertid mulig å optimalisere systemet. Dette kan gjøres ved å anvende NMR-instrumenter med vesentlig høyere magnetisk feltstyrke. Stoffene vi vanligvis analyserer er: glukose, laktat (melkesyre), acetat og aminosyrer. I biologisk sammenheng er de mest anvendte atomkjerner for MR spektroskopi hydrogen (1H), karbon (13C) og fosfor (31P). Fra 2005 utvikler gruppen vår også in vivo spektroskopi. Se engelske side for fyldigere informasjon om NMR spektroskopi.

Hjernen er kroppens mest kompliserte organ med 100 milliarder nerveceller, mer enn 3 millioner km nervetråder og utallige (en million milliard) innbyrdes kontaktpunkter eller synapser. Komplekse handlinger, tanker og følelser utspiller seg i hjernens mylder av kjemiske og elektriske signaler. Hjernen består av både nerveceller, som sender signaler, og glia (astrocytter), som gir næring og fjerner avfallstoffer fra nervecellene. Hjernen er fasinerende – men også sårbar. Mange nordmenn vil rammes av nevrologiske og psykiatriske sykdommer, eksempelvis epilepsi, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, hjerneslag, schizofreni, depresjon, m.m. Avstanden mellom det vi i dag kaller nevrologiske sykdommer og psykiatriske sykdommer avtar etter som forskningen gir oss ny innsikt i genetiske forhold, nervesystemets funksjoner og sykdomsmekanismer. Sykdommer i hjerne og nervesystem er blant de vanligste årsaker til sykehusinnleggelse i Norge, og hyppigheten øker med økende alder i befolkningen. I følge Verdens helseorganisasjon (WHO) går hver fjerde helsekrone til behandling av slike sykdommer.

Metabolske studier med 13C NMR spektroskopi
Ubalanse i hjernens stimulerende og hemmende signalstoffer (nevrotransmittere), henholdsvis glutamat og GABA, har stor betydning for utviklingen av mange nevrologiske lidelser. Forståelse av omsetning og dannelse av glutamat og GABA i både nerveceller og astrocytter vil derfor være viktig for utvikling av legemidler rettet mot slike sykdommer. Samspillet mellom nerveceller og glia er mulig å studere ved hjelp av 13C NMR spektroskopi. Vi har stor erfaring i bruk av 13C merkede stoffer og ex vivo NMR spektroskopi av hjerneekstrakter og er i gang med å utvikle ekspertise innen in vivo spektroskopi.

Epilepsi
Epilepsi er en nevrologisk sykdom som er karakterisert av at en gruppe nerveceller i hjernen begynner å fyre synkront, det vil si at de blir overaktive. Denne overaktiviteten kan spre seg til andre deler av hjernen og krampeanfallets uttrykk er avhengig av hvilket hjerneområde som blir påvirket. Temporallappepilepsi er den hyppigste formen for epilepsi. Årsakene til temporallappepilepsi kan være mange, og for eksempel kan et traume tidlig i livet, som feberkramper, i enkelte tifeller føre til epilepsi etter noen år. Et slikt traume tidlig i livet, medfører da forandringer som antageligvis danner en epileptisk krets i hjernen. Hos pasienter med temporallappepilepsi forekommer det ofte nervecelledød i bestemte områder i hjernen og dette mønsteret kan reproduseres i dyremodeller for temporallappepilepsi. Pilocarpine- og kainsyremodellen for temporallappepilepsi i rotter har en liknende utvikling av spontante anfall, liknende ødeleggelse i hjernen og liknende farmakologisk respons som hos mennesker. Også pentyleneterazole brukes som dyremodell for epilepsi. Disse modellene tillater oss å studere mekanismene for hva som skjer på de ulike stadiene under utviklingen av epilepsi, for å forhåpentligvis kunne hindre utvikling av epilepsi hos barn.

Fra vår gruppe finnes det følgende artikler på området:

B. Müller, H. Qu, M. Gårseth, L.R. White, J. Aasly, U. Sonnewald, Amino acid neurotransmitter metabolism in neurones and glia following kainate injection in rats, Neurosci. Lett. 279: 169-172, 2000.

D. Kondziella, A. Bidar, B. Urfjell, O. Sletvold, U. Sonnewald. The Pentylentetrazole Kindling Model of Epilepsy in Old and Young SAMP8 Mice: Behaviour and Metabolism. Neurochem. Int. 40: 413-418, 2002.

H. Qu, H. Eloqayli, B. Müller, J. Aasly, U. Sonnewald, Glial Neuronal Interactions Following Kainate Injection in Rats. Neurochem. Int. 42:101-6, 2003.

H. Eloqayli, C. Bredo Dahl, K.G. Götestam, G. Unsgård, H. Hadidi, U. Sonnewald. Pentylenetetrazole decreases metabolic glutamate turnover in rat brain. J. Neurochem. 85:1200-7, 2003.

H. Eloqayli, C. Bredo Dahl, G. Unsgård, K. G. Götestam, U. Sonnewald. Changes of amino acid metabolism after a subconvulsive dose of pentylenetetrazole. Neurochem. Int. 45: 739-745, 2004.

T. Melø, A. Nehlig, U. Sonnewald, Metabolism is normal in hypertrophic astrocytes in chronically epileptic rats: a 13C NMR study of neuronal-glial interactions in a model of temporal lobe epilepsy, JCBFM 2005

Schizofreni
Schizofreni er en alvorlig psykiatrisk lidelse og patofysiologien er ikke fullstendig kartlagt. Det er klart at dopamin spiller en sentral rolle men data fra dyremodeller, in vitro og indirekte in vivo støtter hypotesen om at N-methyl-D-aspartate (NMDA) reseptor hypofunksjon er en del av sykdomsprosessen. NMDA reseptorene representerer en underklasse av glutamat reseptorer som spiller en viktig rolle i nevral utvikling og fysiologi.

NMDA reseptor antagonister har vist seg å indusere psykoseliknende symptomer hos mennesker. MK801 (dizocilpine) er en slik NMDA-reseptor antagonist som ble utviklet som et nevroprotektivum for slagpasienter, men viser seg å indusere en tilstand som har likhetstrekk med schizofreni. Dette og andre resultater tyder på at NMDA reseptorene også er involvert i patologiske prosesser i hjernen.

Dyremodellen benyttet i disse prosjektene fokuserer på metabolske forstyrrelser forårsaket av psykoser. Det blir gjort ved hjelp av in vivo injeksjoner av [1-13C]glukose og [1,2-13C]acetat kombinert med ex vivo 13C og 1H NMR spektroskopi av hjerneekstrakter. Det blir også registrert korttidsforandringer etter psykose (MK801 injeksjon) i rotter i form av atferdsforandringer. Studienes mål er å undersøke glial-nevronale-interaksjoner som kan være forstyrret i denne psykiatriske lidelser.

Fra vår gruppe finnes følgende artikler på området:

E.Brenner, D.Kondziella, A.Håberg and U.Sonnewald, Impaired glutamine metabolism in NMDA receptor hypofunction induced by MK801, Journal of Neurochemistry,in press 2005.

D.Kondziella, E.Brenner, E.Eyjolfsson, K.R.Markinhuhta, M.L.Carlsson and U.Sonnewald, Glial-Neuronal Interactions are Impaired in the Schizophrenia Model of Repeated MK801 Exposure, submitted 2005