Individuell, kontrollert og tidsbegrenset behandling øker sikkerheten.
På bakgrunn av nye publiserte studier samlet Statens legemiddelverk kliniske spesialister på ulike felt den 31. oktober i fjor, for å utarbeide nye retningslinjer for bruk av østrogenpreparater i menopausen. Innlegget nedenfor reflekterer diskusjon og evalueringer som fant sted på møtet.
Substitusjonsbehandling med østrogen - i Norge som regel i kombinasjon med gestagen - brukes av et stort antall postmenopausale kvinner, fortrinnsvis på grunn av klimakterielle vasomotoriske symptomer og andre østrogenmangelsymptomer, som urogenitale plager eller som profylakse/behandling av osteoporose. I dag bruker omtrent 200 000 kvinner i Norge et hormonpreparat. De fleste (cirka 170 000) får systemisk behandling med tabletter eller plaster, de resterende et lokalpreparat for vaginal applikasjon.
I lang tid har postmenopausal hormonbehandling vært relativt ukontroversielt, og oppmerksomheten har hovedsakelig vært rettet mot de positive effektene på hetetokter, endringer i urogenitaltraktus og osteoporose (1). Den største bekymringen har vært knyttet til en tilsynelatende moderat økt risiko for brystkreft (2). Østrogenindusert endometriehyperplasi og kreft motvirkes av gestagentilskudd. Når det gjelder hjerte- og karsykdom, har det vært godt dokumentert at østrogenet øker risikoen for venøs tromboemboli, men flere studier har gitt et visst grunnlag for påstanden om at hormonterapien beskytter mot aterosklerose, særlig koronar hjertesykdom (3). Det siste har vært et moment i indikasjonsvurderinger.
Imidlertid har senere resultater etter hvert reist spørsmålet om bivirkningsrisikoen ved postmenopausal hormonterapi kan være større enn tidligere antatt og spesielt skapt tvil om de gunstige effektene på hjerte- og karsykdom (4). Siden all vår informasjon inntil nylig bygget på observasjonsdata, og det teoretisk kunne foreligge systematiske skjevheter i materialene, har man lenge ventet på randomiserte studier. Sommeren 2002 kom resultatene av to av de største randomiserte prospektive undersøkelsene om langtidseffekter av systemisk postmenopausal hormonbehandling og forekomst av bivirkninger (5-7). Siden resultatene har skapt stor oppmerksomhet, både i medisinske kretser og i media, er det naturlig å kommentere dem.
De siste resultatene
De nylig publiserte randomiserte studiene - HERS, som følger kvinner med tidligere hjertesykdom (5,6), og WHI, som omfatter friske kvinner (7) - viser innbyrdes stor likhet og bekrefter på mange punkter tidligere observasjonsstudier. Til sammen tyder resultatene, kort summert, på at kvinner som er behandlet med østrogen, pluss gestagen, har en klart økt risiko for venøs tromboemboli og økt risiko for brystkreft, men redusert sjanse for osteoporose, endometriekreft og colonkreft. I tillegg viste HERS-studien at østrogenbehandling ikke gir noen beskyttende effekt mot koronarsykdom (5), og WHI-studien tydet heller på en økt risiko. Begge studiene viste økt risiko for hjerneslag (7). Man skal være klar over at de amerikanske undersøkelsene omfatter tildels eldre kvinner enn vi tradisjonelt behandler, og de gjelder konjugerte østrogener som ikke brukes i Norge (men det er ingen holdepunkter for at det eksisterer forskjell mellom konjugert østrogen og østradiol med hensyn til hjerte- og kareffekter). De refererte resultatene gjelder østrogen pluss gestagen. Det foreligger færre data for rene østrogenpreparater. Risikoprofilen for tibolon (Livial) er heller ikke kjent med hensyn til kliniske endepunkter og langtidsbivirkninger. Mange spørsmål er uavklart. Sjansen for å få mer kunnskap i overskuelig framtid er sterkt redusert fordi flere studier, blant andre WHI og den meget store WISDOM-studien, er stoppet før tiden på grunn av de foreliggende resultater.
Kommentarer og anbefalinger
Hvilke konsekvenser har hormonbehandling av postmenopausale kvinner etter det vi vet i dag? De nye dataene har ledet til reviderte anbefalinger fra medisinsk hold og helsemyndigheter i flere land. Forholdet mellom nytte og risiko synes å være forrykket i forhold til det som tidligere har vært antatt, og dette bør tilsi større tilbakeholdenhet med bruk av hormonbehandling (8-11). Hver kvinne må vurderes individuelt. Det må alltid være en klar indikasjon for å starte og eventuelt videreføre en hormonterapi. Målet med behandlingen er å bedre kvinnens livskvalitet. Det er viktig at legen og kvinnen har en felles og informert tilnærming, som omfatter terapeutiske effekter, risikofaktorer, mulighetene for å velge alternative intervensjoner og strategier som kan redusere risiko for benbrudd, hjertesykdom og kreft. Basert på disse faktorene må det gjøres en individuell vurdering av nytte versus risiko, og legges en strategi for oppfølging og revurdering av behandlingsvarighet. Nedenfor kommenteres kort noen av de viktigste faktorene - i form av aktuelle indikasjoner, kjente bivirkninger og uavklarte spørsmål - som bør tas i betraktning ved en individuell vurdering av hormonbehandling hos kvinner med menopausale symptomer.
Vasomotoriske symptomer
Systemisk hormonbehandling er effektiv ved behandling av vasomotoriske symptomer som hetetokter hos postmenopausale kvinner. Behandlingen gis når indikasjon er tilstede, startes med lavest mulig dose (østradiol 1 mg som tablett eller 25 mikrogram i plaster og med tillegg av gestagen når uterus er intakt) og kan økes ved behov. Behandlingen bør revurderes årlig ved reseptfornyelse. Etter tre til fem års behandling bør det være en grundigere gjennomgang (reevaluering). Det kan være nødvendig å seponere for å kartlegge behovet for fortsatt behandling (slik seponering kan skje gradvis).
Urogenitale plager
Det er veldokumentert effekt av hormonbehandling på atrofirelaterte slimhinneplager (utflod, dyspareuni, småblødninger og vaginale infeksjoner) og residiverende urinveisinfeksjoner. Ved isolerte urogenitalsymptomer er lokal hormonbehandling tilstrekkelig og bør være førstevalg. Det er ikke dokumentert effekt av hormonbehandling ved urininkontinens. (Det er også viktig å minne om at blødningsforstyrrelser ikke er en indikasjon for hormonbehandling.)
Osteoporose
Gjeldende indikasjon bør stå fast: «Postmenopausal osteoporoseprofylakse hos spesielt disponerte kvinner og behandling av postmenopausal osteoporose» (osteoporosebehandling er for tiden gjenstand for egen vurdering). Andre tiltak som røykeavvenning, økt fysisk aktivitet, kostholdsråd (vitamin D, kalsium) og annen behandling bør vurderes.
Dyp venetrombose og lungeemboli
At hormonbehandling øker risikoen for dyp venetrombose og lungeemboli (VTE) er nå veldokumentert. Effekten ser ut til å være størst første ett til to år etter behandlingsstart (to til fire ganger økt risiko) hos ellers friske kvinner. Kvinner som har hatt VTE bør ikke behandles systemisk med hormoner. Dersom det er VTE i nær familie (foreldre/søsken), bør indikasjonens styrke ses i lys av kvinnens egne risikofaktorer. I spesielle tilfeller bør kvinnen også vurderes av hematolog.
Hjerteinfarkt og hjerneslag
På bakgrunn av det vi vet i dag er det ikke lenger grunnlag for å bruke hormonbehandling som primær eller sekundær profylakse mot koronar hjertesykdom eller hjerneslag. Samlet tyder de foreliggende resultater heller på en økt risiko.
Brystkreft
De fleste studier viser at hormonbehandling øker insidensen av brystkreft, og at risikoen øker med varighet av behandling, selv om det fortsatt er uklart hvor stor risikoen er. Økt mortalitet av brystkreft er ikke demonstrert. Det er ikke klinisk dokumentasjon som viser at hormonbehandling øker risiko for residiv hos pasienter som tidligere er kurativt behandlet for brystkreft.
Endometriekreft
Behandling med østrogen alene øker risiko for endometriekreft, men det er ikke vist økt mortalitet. Hvis uterus er intakt, bør østrogen kombineres med gestagen (eventuelt som gestagenspiral). Østrogen med syklisk gestagen (10 eller flere dager per måned) medfører ingen eller minimal økt risiko for endometriekreft. Østrogen med kontinuerlig gestagen gir muligens redusert risiko. Kvinner som er hysterektomert, trenger ikke gestagentilskudd og skal bare ha østrogen.
Andre tilstander
Det er etter hvert god evidens for redusert insidens av kolorektal kreft og muligens også mortalitet ved hormonbehandling. Dataene er utilstrekkelige til å fastslå om hormonbehandling har effekt på ovarial kreft. Det er vist at systemisk hormonbehandling gir økt risiko for å utvikle galleveisykdom. Enkelte studier kan tyde på at hormonbehandlingen reduserer risiko for demens eller kognitiv dysfunksjon hos ellers friske kvinner i menopausen, men dette er foreløpig ikke tilstrekkelig dokumentert.
Deltakere på møtet i regi av Legemiddelverket:
Professor dr.med. Thoralf Christoffersen, Universitetet i Oslo Professor dr.med. Ole-Erik Iversen, Haukeland sykehus, Bergen Professor dr.med. Torbjørn Iversen, Ullevål universitetsykehus, Oslo Seksjonsoverlege dr.med. Eva Marie Jacobsen, Ullevål universitetsykehus, Oslo Førsteamanuensis dr.med. Mette Moen, St. Olav Hospital, Trondheim Professor dr.med. Inger Njølstad, Universitetet i Tromsø. Medisinsk-faglige ansatte ved seksjon for legemiddelovervåking, Statens legemiddelverk
Deltakerne er kliniske spesialister på ulike fagfelt: Gynekologi, hematologi, onkologi, epidemiologi, almennpraksis/samfunnsmedisin, klinisk farmakologi, kardiologi og farmasi.
Kontaktpersoner på Legemiddelverket:
Litteratur
- Greendale GA, Lee NP, Arriola ER. The menopause. Lancet 1999, 353: 571-580.
- Marsden J. Hormone replacement therapy and breast cancer. Lancet Oncol 2002, 3: 303-311.
- Mosca L. The role of hormone replacement theray in the prevention of postmenopausal heart disease. Arch Intern Med 2000, 160: 2263-2272.
- Manson JE, Martin KA. Postmenopausal hormone replacement therapy. N Engl J Med 2001, 345: 34-40.
- Grady D et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002, 288: 49-57.
- Nonvascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. HERS II. JAMA 2002, 288: 58-66.
- Writing Group for the Women`s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Womens`s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333.
- Høibraaten E. Hormonsubstitusjonsbehandling i overgangsalder og hjerte- og karsykdom. Nytt om legemidler 2001; nr. 7: 4-5. 9. Beral V, Banks E, Reeves G: Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy. Lancet 2002, 360: 942-944.
- US Preventive Services Task Force: Postmenopausal hormone replacement therapy for the primary prevention of chronic conditions: recommendations and rationale. Ann Intern Med 2002, 137:834-839.
- The North American Menopause Society. Report from the NAMS Advisory Panel on Postmenopausal Hormone Therapy. Available at: www.menopause.org/news.html#advisory. Accessed October 8, 2002.