Legemiddelanmeldelse: Risperdal - indikasjonsutvidelse

Indikasjonsutvidelse
Alvorlige adferdsforstyrrelser hos pasienter med demens hvor aggresjon, agitasjon eller psykotiske symptomer er uttalte og fører til økt lidelse, økt grad av invaliditet for pasienten eller at pasienten representerer en fare for seg selv eller andre.

For fullstendig indikasjon; se Preparatomtale (SPC – Summary of Product Characteristics). 

Dosering
Behandling av pasienter med demens bør initieres og følges opp av lege med særlig erfaring med behandling av slike pasienter. Oppstart av slik behandling bør følges av en plan for evaluering av effekt og bivirkninger. Behandling med risperidon skal seponeres dersom effekten er usikker eller uteblir. Den legen som initierer behandlingen bør også være ansvarlig for oppfølging og kontroll av pasienten. Anbefalt startdose er 0,25 mg to ganger daglig. Den optimale dosen for de fleste pasienter er 0,5 mg to ganger daglig. Enkelte pasienter kan trenge doser opptil
1 mg x 2. Pasienten bør stå på 1 mg daglig i minst en uke før doseøkning eventuelt forsøkes. Når pasientens måldose er fastsatt, kan dosering  en gang daglig vurderes. Terapeutisk serummonitorering bør vurderes, da risperidon har relativt smal terapeutisk bredde brukt ved demens.

Klinisk effekt
Risperidon er et annengenerasjons antipsykotikum med 5-HT2A- og
dopamin-D2 blokkerende egenskaper. Legemidlet binder også til a1, a2-og H1- reseptorer. Ingen affinitet til kolinerge reseptorer.

I kliniske studier ble det sett signifikant forbedring i oppførsels-/ aggresjonssymptomer målt ved ulike skalaer som brukes for demens- pasienter. Studien RIS-AUS-5 inkluderte i overkant av 300 pasienter (3,4). Primær effektparameter var endring (fra utgangsverdi til endepunkt) i Cohen-Mansfield Agitation Indeks (CMAI), som består av flere underskalaer for måling av aggresjon. Endringen i CMAI var signifikant bedre hos pasienter som fikk risperidon enn hos de som fikk placebo. Clinical Global Improvement Scale (CGI-C) (en skala hvor legen etter klinisk skjønn vurderer pasientens bedring på behandlingen) ble brukt som en sekundær effektparameter; 40,7% av pasientene som fikk risperidon viste stor, eller veldig stor forbedring målt ved CGI-C (vurdert av behandler), mot 18,3% av pasientene som fikk placebo. Subgruppeanalyser tyder på at virkningen var uavhengig av sederende virkning av medikamentet.

En tidligere studie, RIS-USA-63 sammenlignet effekten av 3 doser risperidon (0,5/1/2 mg/dag, fast dose) og placebo over 12 uker (3,5). Det var ca 150 pasienter i hver gruppe. Primær effektvariabel var respondere, definert som minst 30% nedgang på total Behavioral Pathology in Alzheimer Disease - skalaen (Behave-AD, en skala beregnet på å måle adferdsavvik hos Alzheimer pasienter). I placebogruppen responderte 52% av pasientene, mot 65% av de som fikk risperidon i en dose på 2 mg daglig. Responder-rater for de som fikk 0,5 mg daglig eller 1 mg daglig var i denne studien ikke signifikant forskjellig fra antall respondere i placebogruppen (henholdsvis 53% og 60%).

I studien RIS-INT-24, en annen 12 ukers studie, ble fleksible doser av risperidon (snitt dose 1,1 mg/dag) og placebo sammenlignet hos 344 pasienter med demens og adferdsforstyrrelser (3,6). Haloperidol (gjennomsnittsdose 1,2 mg/dag) fungerte som referanse. Denne studien hadde ikke statistisk styrke nok til å sammenligne effekten av de to medikamentene direkte. Respondere (30% reduksjon i Behave-AD score ved endepunktet) var 47% i placebo-gruppen, 54% i risperidon-gruppen (ikke signifikant forskjellig fra placebo), og 63% i haloperidol-gruppen (p<0,05).

Bivirkninger
Den vanligste bivirkningen hos demenspasienter i de kliniske studiene var somnolens. Andre bivirkninger var agitasjon, aggresjon og ekstrapyramidale bivirkninger. Bivirkningsmønsteret var i overens-
stemmelse med det som er observert for unge schizofrenipasienter på høyere doser. I RIS-AUS-5 studien måtte 13,2% av pasientene avslutte behandlingen før tiden på grunn av bivirkninger, mot 8,2% i placebo gruppen.

En metaanalyse av fire randomiserte kliniske studier hos eldre pasienter med demens (hovedsakelig Alzheimers demens, n=1779, gjennomsnittsalder > 80 år, behandlingsvarighet 8–12 uker) har vist en tre ganger høyere risiko for CVA (primært slag) med risperidon sammenlignet med placebo (3,4% vs 1,2%) (7,8,9). Slik risikovurdering må ses på bakgrunn av den ”naturlige” insidensen av hjerneslag i Norge, som er beregnet til 0,47% i aldersgruppen 65–75 år, 1,82% i aldersgruppen 76–85 år og 3,04% hos dem over 85 år (10). Den absolutte risikoen for CVA, i form av ”number needed to treat to harm one patient per year”, er av britiske helsemyndigheter beregnet til å ligge mellom 4 og 14.

Risikoen var ikke doserelatert. Det ble ikke sett en signifikant økning i mortalitet i metaanalysen. Risperidon bør forskrives med forsiktighet til eldre, demente pasienter som har fått diagnosen enten hjerneslag/ cerebrovaskulære hendelser, hypertensjon eller diabetes, fordi dette øker risikoen for CVA ytterligere.

I studien RIS-INT-24 ble det ikke påvist særlige forskjeller i bivirkningsfrekvens mellom risperidon og haloperidol, men av andre (og mer omfattende) data er det grunn til å tro at risperidon tolereres bedre enn haloperidol hos eldre. De antikolinerge bivirkningene er mindre uttalte for risperidon enn for eldre antipsykotiske legemidler, og faren for kognitiv påvirkning reduseres. Man bør være oppmerksom på at ortostatisk hypotensjon kan forekomme, spesielt i den initiale dosetritreringsperioden. Ortostatisk hypotensjon kan øke risikoen for fall som kan ha store konsekvenser i denne pasientgruppen.

Risperidon tilhører gruppen av legemidler som Statens legemiddelverk har under spesiell overvåkning på grunn av bivirkninger. For risperidons del gjelder det spesielt å være oppmerksom på myokarditt og hjertesvikt.

Nytte/risikoaspekter
Oppmerksomhet har ofte god effekt på adferdsforstyrrelser hos demente, og dette kan til dels forklare den høye placeboresponsen som ble observert i studiene som er utført. Før et legemiddel blir foreskrevet, må det overveies nøye om de foreliggende symptomene kan skyldes psykososiale faktorer i bomiljøet, andre sykdommer, eller om de skyldes bivirkning(er) av legemidler som allerede er i bruk. Likevel kan medikamentell behandling være nødvendig i tilfeller hvor symptomene er til hinder for en adekvat pleie og omsorg. Eldre får ofte mange legemidler samtidig, og er sårbare for bivirkninger. Det er derfor viktig at medisinering sees i sammenheng med øvrig behandling, og følges nøye opp. Effekten av behandlingen må følges opp i tråd med etablerte retningslinjer for behandling med psykotrope legemidler, og seponeres hvis effekten er usikker.

Svein Grahnstedt, overlege dr.med.
Avdeling for legemiddelgodkjenning

Litteratur:

1. Preparatomtale for Risperdal. 
2. Berge, M. Lislevand, H. Terapianbefaling: Medikamentell behandling av adferdsforstyrrelser og psykologiske symptomer (BPSD) hos personer med demens. (2004-12-23)
3. Studierapporter til studiene RIS-AUS-5, RIS-USA-63 og RIS-INT-24, upubliserte data.
4. Brodaty H, et al. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry 64(2), 2003.
5. Katz IR, et al. Comparison of risperidone and placebo for psychosis and behavioral disturbances associated with dementia: a randomized double-blind trial. J Clin Psychiatry, 60(2), 1999.
6. De Deyn PP, et al. A randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology 53(5), 1999.
7. Lislevand, H. Zyprexa og Risperdal og cerebrovaskulære hendelser (CVA) hos eldre pasienter med demens. (2004-12-17).
8. EMEA. EMEA Public Statement on the Safety of Olanzapine (Zyprexa, Zyprexa Velotab)1 (pdf-format) (2004-12-17).
9. MCA. Atypical Antipsychotic drugs and stroke. (pdf-format)
   (2004 -12-17).
10. Ellekjær H, Holmen J, Indredavik B et al. Epidemiology of stroke in Innhered, Norway, 1994 to 1996. Incidence and 30-day case-fatality rate. Stroke 1997; 28:2180–4