Indikasjonsutvidelse: Seretide (salmeterol/flutikason)

Klinisk effekt
Indikasjonsutvidelsen av Seretide ble godkjent på bakgrunn av en vurdering fra den sentrale legemiddelkomitéen i EU (CPMP), som anbefalte indikasjonen. Norge har fattet en likelydende avgjørelse som CPMP for indikasjonen til Seretide. Indikasjonsutvidelsen for Symbicort ble godkjent gjennom en gjensidig anerkjenelsesprosedyre (MRP), hvor Norge var et av de berørte medlemslandene. Dokumentasjon av effekt og sikkerhet anses generelt tilsvarende som for Seretide.
I indikasjonen for Seretide er det angitt at pasienten skal ha symptomer på tross av jevnlig bruk av bronkodilaterende legemidler, mens det for Symbicort er blitt presisert at den foregående behandling med bronkodilaterende legemidler skal ha vært med langtidsvirkende bronkodilator. Legemiddelverket anser at vesentlige symptomer på tross av jevnlig bruk av bronkodilaterende legemidler (i tillegg til FEV1< 50% av forventet verdi, og tidligere gjentatte eksaserbasjoner) er tilstrekkelig forutsetning både for Symbicort og Seretide.

Seretide (salmeterol/flutikason)
I den kliniske hovedstudien, som var dobbel blind, multisenter, randomisert med parallelle grupper, ble effekt av kombinasjonsbehandling sammenlignet med salmeterol, flutikason og placebo ved 12 måneders behandling. Den primære effektvariabelen var FEV1. De viktigste sekundære effektvariabler var antall alvorlige eksaserbasjoner (en kur med orale steroider og/eller antibiotika og/eller hospitalisering p.g.a. respirasjonssymptomer) og livskvalitetsdata. To kliniske støttestudier sammenlignet effekt av kombinasjonsbehandlingen mot salmeterol, flutikason og placebo ved 6 måneders behandling. Den primære effektvariabelen i støttestudiene var FEV1. Støttestudiene hadde ikke styrke til å påvise forskjeller i antall eksaserbasjoner. Studiene inkluderte totalt 2879 pasienter, hvorav subgruppen med FEV1<50% av forventet verdi utgjorde 1724 pasienter. Resultatene gjengitt nedenfor er for denne subgruppen.
Kombinasjonspreparatet viste statistisk signifikant bedring i FEV1 sammenlignet med placebo i alle tre studier. Kombinasjonspreparatet viste ikke konsistent statistisk signifikant og klinisk relevant bedring sammenlignet med enkeltkomponentene i studiene. FEV1 økte med 10% sammenlignet med placebo, 4,5% sammenlignet med salmeterol og 3% sammenlignet med flutikason i hovedstudien.
For subgruppen pasienter med KOLS (FEV1< 50% av forventet verdi) reduserte Seretide antallet moderate og/eller alvorlige eksaserbasjoner som krevde behandling med orale kortikosteroider med 0,11 eksaserbasjoner/pasient/år sammenlignet med salmeterol og 0,05 sammenlignet med flutikason. Den gjennomsnittlig frekvens var på 0,81 eksaserbasjoner/pasient/år for placebo, 0,58 for salmeterol, 0,52 for flutikason og 0,47 for kombinasjonspreparatet. Reduksjonen var statistisk signifikant sammenlignet med placebo, men ikke sammenlignet med enkeltkomponentene.
Livskvalitetsdata (QoL) viste ikke konsistent statistisk signifikant eller klinisk relevant bedring sammenlignet med placebo eller enkeltkomponentene.

Symbicort (formoterol/budesonid)
I den kliniske hovedstudien, som var dobbel blind, multisenter, randomisert med parallelle grupper ble effekt av kombinasjonsbehandling sammenlignet med formoterol, budesonid og placebo ved 12 måneders behandling. Den primære effektvariabelen var FEV1 og antall alvorlige eksaserbasjoner (en kur med orale steroider og/eller antibiotika og/eller hospitalisering p.g.a. respirasjonssymptomer). Sekundære effektvariabler var blant annet livskvalitetsdata. En klinisk støttestudie sammenlignet effekt av kombinasjonsbehandlingen mot formoterol, budesonid og placebo ved 12 måneders behandling. Primære effektvariabler var alvorlige eksaserbasjoner (målt som tid til første eksaserbasjon) og FEV1. Inklusjonskriteriene var ikke like for de to studiene, men design etter randomisering var lik. Totalt 812 pasienter ble randomisert til hovedstudien og 1022 pasienter til støttestudien.
Kombinasjonspreparatet viste statistisk signifikant bedring i FEV1 sammenlignet med placebo og budesonid i begge studiene, men viste kun statistisk signifikant bedring sammenlignet med formoterol i støttestudien. Kombinasjonspreparatet viste at FEV1 økte med 15% sammenlignet med placebo, 1% sammenlignet med formoterol og 9% sammenlignet med budesonid i hovedstudien.
I den kliniske hovedstudien reduserte Symbicort antallet alvorlige eksaserbasjoner med 0,42 eksaserbasjoner/pasient/år sammenlignet med formoterol og 0,17 sammenlignet med budesonid. Den gjennomsnittlige frekvens var på 1,87 eksaserbasjoner/pasient/år for placebo, 1,84 for formoterol, 1,59 for budesonid og 1,42 for Symbicort. I støttestudien var gjennomsnittlig frekvens 1,80 eksaserbasjoner/pasient/år for placebo, 1,85 for formoterol, 1,60 for budesonid og 1,38 for Symbicort. Reduksjonen var statistisk signifikant sammenlignet med placebo og formoterol, men ikke sammenlignet med budesonid verken i hovedstudien eller støttestudien.
Livskvalitetsdata (QoL) var statistisk signifikant bedre for Symbicort sammenlignet med placebo i både hovedstudien og støttestudien, men gav ikke konsistent statistisk signifikant eller klinisk relevant bedring sammenlignet med enkeltkomponentene.

Sikkerhet og bivirkninger
Behandling av pasienter med KOLS med kombinasjonspreparater medfører risiko for systemisk eksponering for kortikosteroider. Mulige alvorlige bivirkninger som reduksjon i kortisolnivået, økt mottakelighet for infeksjoner og osteoporose samt kardiovaskulær sikkerhet hos pasienter over 65 år må tas i betraktning. Bivirkningsprofilen for kombinasjonspreparatene hos pasienter med KOLS, begrenset til resultatene fra de kliniske studiene, var generelt tilsvarende bivirkningsprofilen for andre kortikosteroider til inhalasjon.

Nytte/risiko-aspekter
Doseresponskurven er ikke bratt for noen av enkeltkomponentene, og verken salmeterol/flutikason eller formoterol/budesonid har smale terapeutiske vinduer. For pasientene vil kombinasjonspreparatene kunne gi et forenklet doseringsregime. Ved anvendelse av kombinasjonspreparater som vedlikeholdsbehandling vil man miste fleksibilitet i forhold til periodevis justering av steroiddosen.
Legemiddelverket mener at kombinasjonspreparater bare er nyttig i den pasientgruppen som har (FEV1< 50% av forventet verdi), som har hatt gjentatte eksaserbasjoner og som har vesentlige symptomer på tross av jevnlig bruk av bronkodilaterende legemidler. For andre KOLS-pasienter er det ikke dokumentert effekt, og Legemiddelverket anbefaler ikke bruk av kombinasjonsbehandlingen.

Tilleggseffekten av kombinasjonspreparatene Seretide og Symbicort i forhold til enkeltkomponentene hver for seg er beskjeden. Kombinasjonsbehandlingen bør revurderes jevnlig og seponeres dersom pasienten ikke har klinisk effekt. Behandling med kombinasjonspreparatene er symptomatisk, og det er ikke vist at behandlingen påvirker sykdommens progresjon.

Ine Blankenberg Skottheim, forsker
Avdeling for legemiddelgodkjenning

Litteratur

1. Preparatomtale for Seretide og Symbicort: