Legemiddelanmeldelse: Abilify

Indikasjon
Abilify er indisert for behandling av schizofreni.
 
Dosering
Anbefalt startdose og vedlikeholdsdose for Abilify er 15 mg gitt én gang daglig. Det er ikke påvist at høyere doser enn den anbefalte døgndosen på 15 mg kan gi bedre effekt, men enkelte pasienter kan ha nytte av doser inntil 30 mg daglig.

Eldre: Det er ikke fastslått hvor effektiv Abilify er ved behandling av schizofreni hos pasienter over 65 år. En lavere startdose bør vurderes.
Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig
Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Det foreligger ikke tilstrekkelige data til å fastsette anbefalinger til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, se SPC (2).
Barn: Det er ingen erfaring med bruk av Abilify hos personer under 18 år.

Klinisk effekt
Virkningsmekanisme
Aripiprazol sies å være ett av tredjegenerasjons antipsykotiske midler, med en ”serotonin-dopamin-stabiliserende effekt”. Midlet har antipsykotisk effekt ved å virke som en partiell agonist på dopamin D2-reseptorer og serotonin 5-HT1a reseptorer, men som en ren antagonist på serotonin 5-HT2a reseptorer. På et rent teoretisk grunnlag hevdes det at aripiprazol via sin partielle agonist effekt på dopamine D2-reseptorer, kan fungere som antagonist til dopamin i områder av hjernen der overskudd av dopamin gir psykose, men samtidig stimulerer reseptorer som agonist der et lavt dopaminnivå ville gi bivirkninger, dvs i områder som styrer motorikk og frisetting av prolaktin.

Kliniske studier
Flere av de kliniske studiene hadde svakheter, blant annet endringer av responskriterier i løpet av perioden og usikkerhet vedrørende dosering. Ut fra de kliniske studiene er optimal dosering ikke klarlagt.

I tre placebokontrollerte studier over 4–6 uker med totalt 1228 schizofrene pasienter med positive eller negative symptomer, viste aripiprazol statistisk større forbedringer av psykotiske symptomer sammenliknet med placebo.

I to fire ukers, dobbeltblinde, randomiserte studier hos schizofrene (6,7) ble effekten av aripiprazol undersøkt i to ulike doseringer mot placebo, med hhv. risperidon og haloperidol som aktive kontroller. I det ene studien (6) ble effekten av aripiprazol 20 og 30 mg undersøkt mot placebo, med risperidon 6 mg som aktiv kontroll. I den andre studien (7) undersøkte man aripiprazol 15 og 30 mg mot placebo med haloperidol 10 mg som aktiv kontroll. I begge studiene viste aripiprazol signifikant bedre effekt sammenliknet med placebo. Effekten av aripiprazol var tilsvarende den for risperidon, men inntrådte noe hurtigere. Hos pasienter behandlet med risperidon ble det oftere observert prolaktinstigning, og pasienter behandlet med haloperidol hadde oftere ekstrapyramidale bivirkninger enn de som fikk aripiprazol. Andre bivirkninger som vektøkning, forlenget QT-tid og effekt på blodcellene var ikke signifikant endret hos aripiprazol-behandlede sammenlignet med placebo.

Abilify opprettholder klinisk bedring ved fortsatt terapi hos pasienter som har vist tidlig respons på behandlingen. I en haloperidol-kontrollert studie (8), var andelen av pasienter som fortsatt viste respons på behandlingen etter 52 uker lik for aripiprazol og haloperidol. I en placebo-kontrollert studie over 26 uker (9), hadde aripiprazolgruppen færre tilbakefall (34%) enn placebogruppen (57%).

Preparatskifte fra andre antipsykotika til aripiprazol hos pasienter med kronisk stabil schizofreni (n=311) ble undersøkt i en 8 ukers ublindet studie (5). Pasientene ble delt i tre grupper: Gruppe 1: oppstart aripiprazol og seponering av andre antipsykotika. Gruppe 2: oppstart aripiprazol og nedtrapping av andre antipsykotika over 2 uker. Gruppe 3: Økning av dose aripiprazol over 2 uker samtidig med nedtrapping av andre antipsykotika. De tre metodene ble vurdert å være likeverdige, og det var ingen signifikant forskjell mht. bivirkninger i de tre gruppene.
 
Sikkerhet og bivirkninger
Vanlige bivirkninger (>1/100) er søvnløshet, svimmelhet, skjelving, tåkesyn og gastrointestinale bivirkninger som kvalme, dyspepsi og forstoppelse. Mer sjelden sees takykardi og ortostatisk hypotension. Det er ikke beskrevet forlenget QT-tid eller vektøkning av klinisk betydning. Aripiprazol kan gi ekstrapyramidale symptomer på linje med andre atypiske antipsykotika, men med lavere insidens enn haloperidol. Det er rapportert tardive dyskinesier i kliniske studier. Dersom slike symptomer oppstår, bør seponering eller dosereduksjon vurderes.

Det er sett kramper under behandling med aripiprazol. Abilify bør derfor brukes med forsiktighet hos pasienter som har hatt tilstander forbundet med kramper. Malignt nevroleptikasyndrom (MNS) er et potensielt fatalt symptomkompleks forbundet med antipsykotiske legemidler, som viser seg bl.a. ved muskelstivhet, hyperpyrese og endret mental status. Hvis pasienten viser symptomer som tyder på MNS skal Abilify og andre antipsykotiske midler seponeres straks.

Graviditet og amming
Det foreligger ingen dokumentasjon vedr bruk av aripiprazol til gravide kvinner. Dyrestudier viser mulig toksisitet. Abilify bør derfor ikke brukes ved graviditet, og kvinner som bruker Abilify bør rådes til å gi legen beskjed hvis de blir gravide eller planlegger å bli gravide.

Utskillelse i morsmelk er vist i dyreforsøk, og pasienter bør rådes til å ikke amme når de bruker aripiprazol.

Interaksjoner
Aripiprazol kan potensielt høyne effekten av visse antihypertensiva (a- blokkere), pga. sin a- adrenerge reseptorantagonisme. På grunn av effekter på CNS bør det vises forsiktighet med bruk av aripiprazol i kombinasjon med alkohol eller andre sentralt virkende legemidler med sederende effekt.
Aripiprazol omsettes via CYP2D6 og CYP3A4, og det kan forventes interaksjoner i forhold til disse enzymsystemene. Dosen bør derfor reduseres hvis aripiprazol gis samtidig med andre CYP2D6 hemmere som paroxetin og fluoxetin eller CYP3A4 hemmere som itraconazol og proteasehemmere. Dosen kan forventes å måtte økes ved samtidig behandling med CYP3A4-induktorer som rifampicin, fenytoin, fenemal og perikum.

Farmakokinetikk og farmakodynamikk

Se preparatomtalen for nærmere detaljer (1).

Dokumentasjonsgrunnlag
Anmeldelsen er basert på dokumentasjon i sentral godkjenningsprosedyre (CP) i EU:
EPAR (European Public Assessment Report), spesielt SPC (Summary of Product Characteristics/Preparatomtale) og Scientific Discussion.

Kristin Lundqvist, Forsker, Cand Pharm
Avdeling for legemiddelbruk

Litteratur:

1. Legemiddelverkets overvåkingsliste (sett inn lenke)
2. Preparatomtale for Abilify. (Søk på preparat)  (Sett inn lenke)
3. European Public Assessment Report (EPAR) for Abilify
4. El-Sayeh HG, Morganti C. Aripiprazole for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
5. Casey DE, Carson WH, Saha AR, Liebeskind A, Ali MW, Jody D et al. Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a multicenter randomized study. Psychopharmacolgy 2003; 166: 391–9.
6. Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, Carson WH, Ali M, Stock E et al. Aripiprazole, an Antipsychotic With a Novel Mechanism of Action, and Risperidone vs Placebo in Patients With Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60: 681–90.
7. Kane JM, Carson WH, Saha AR, McQuade RD, Ingenito GG, Zimbroff DL et al. Efficacy and Safety of Aripiprazole and Haloperidol Versus Placebo in Patients With Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63: 763–71.
8. Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, Saha A, Carson WH, Ali M et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. International Journal of Neuropsychopharmacology 2003; 6: 325–37.
9. Pigott TA, Carson WH, Saha AR, Torbeyns AF, Stock EG, Ingenito GG. Aripiprazole for the Prevention of Relapse in Stabilized Patients With Chronic Schizophrenia: A Placebo-Controlled 26-Week Study. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1048–56.Overvåkingsliste