Legemiddelverkets sammenfatning og vurdering av legemidlet Avandamet.
Legemiddelverkets sammenfatning og vurdering
Avandamet (rosiglitazon og metformin) er en kombinasjon av to velkjente legemidler. Avandamet kan brukes av overvektige pasienter med type 2 diabetes mellitus som ikke oppnår tilstrekkelig glykemisk kontroll ved maksimal tolerert dose av metformin alene, og som har problemer med å ta flere legemidler. Effektdokumentasjonen er basert på tidligere studier med rosiglitazon og en ny studie som bekrefter tidligere resultater.
I den nye studien var et av inklusjonskriteriene fastende plasma glukose > 7,8 mmol/l og < 16,7 mmol/l. Behandlingsmålet var fastende plasma glukose < 7,8 mmol/l. Dette ble oppnådd hos 27% av pasientene i gruppen som fikk rosiglitazon 4 mg/metformin 2,5 g, hos 51% av pasientene i gruppen som fikk rosiglitazon 8 mg/metformin 2,5 g og hos 9% i gruppen som fikk placebo/metformin 2,5 g. Rosiglitazon 4 mg eller 8 mg gitt daglig sammen med metformin 2,5 g reduserte HbA1c signifikant sammenlignet med placebo gitt sammen med metformin. Nye kliniske studier for den kombinerte tabletten er vurdert til ikke å være nødvendig da den kombinerte tabletten er bioekvivalent til begge enkeltkomponentene. Langtidsstudier med rosiglitazon der endepunktene er mortalitet eller kardiovaskulære hendelser pågår.
Avandamet kan blant annet utløse hjertesvikt, forårsake anemi, melkesyreacidose, økning av subkutant fett og hyperkolesterolemi. Avandamet kan kombineres med glibenklamid og akarbose, men ikke med insulin.
Dårlig compliance er et stort problem innenfor alle terapeutiske områder. Compliance kan bedres ved bruk av kombinasjonslegemidler. Avandamet bør bare brukes til pasienter med dårlig compliance. Dette fordi den glukosereduserende effekten ikke er bedre enn om man gir metformin og rosiglitazon hver for seg. Dessuten er metformindosen i Avandamet bare 2 g, mens det i studiene ble brukt 2,5 g og maksimaldosen for metformin er 3 g.
Særlig overvåking:
På grunn av risiko for hjertesikt, leverpåvirkning, hypoglykemi, kreftutvikling og eventuelle uventede kliniske effekter er dette legemiddelet under særlig overvåking (1).
|
Indikasjon
Avandamet er indisert til behandling av type 2 diabetes mellitus pasienter, spesielt overvektige pasienter, som ikke oppnår tilstrekkelig glykemisk kontroll ved maksimal tolererbar peroral dose av metformin som monoterapi.
Dosering
Anbefalt startdose er to tabletter Avandamet 1 mg/500 mg to ganger daglig. Dersom bedre glykemisk kontroll er nødvendig etter åtte uker kan man øke til to tabletter Avandamet 2 mg/500 mg to ganger daglig.
Rosiglitazon (som tillegg til optimal metformindose) kan titreres opp før pasienten gis Avandamet, men dersom det er klinisk hensiktsmessig kan man bytte direkte fra metformin monoterpi til Avandamet.
Inntak av Avandamet sammen med eller like etter mat, kan redusere gastrointestinale symptomer forbundet med metformin.
Klinisk effekt
Virkningsmekanisme
Avandamet er en kombinasjon av to antihyperglykemiske legemidler. Rosiglitazon er en selektiv agonist for PPARγ (peroxisomal proliferator aktivert gamma reseptor) kjernereseptor og virker primært ved å redusere insulinresistens. Metformin er et biguanid og virker primært ved å redusere endogen hepatisk glukoseproduksjon.
Kliniske studier
Effektdokumentasjonen er basert på tre randomiserte, dobbelt blinde, placebokontrollerte studier hvorav de to først utførte studiene også inngår i dokumentasjonen til Avandia. Den tredje studien inkluderte 152 pasienter og varte i 26 uker. Fastende plasma glukose ved inklusjon var > 7,8 mmol/l og < 16,7 mmol/l og alle pasientene brukte 2,5 g metformin daglig. Behandlingsmålet var fastende plasma glukose < 7,8 mmol/l og dette ble oppnådd hos 27% av pasientene i gruppen som fikk rosiglitazon 4 mg/metformin 2,5 g, hos 51% av pasientene i gruppen som fikk rosiglitazon 8 mg/metformin 2,5 g og hos 9% i gruppen som fikk placebo/metformin 2,5 g. Den glukosereduserende effekten av rosiglitazon var gradvis innsettende, og nesten maksimal reduksjon ble oppnådd ved 8 uker. HbA1c ble signifikant redusert i begge rosiglitazon-gruppene, mens den økte lett i placebogruppen.
Resultatene fra denne studien bekrefter resultatene fra de to studiene som inngår i dokumentasjonen for Avandia. Det er imidlertid ikke utført noen studier på den godkjente kombinerte tabletten. Maksimal dose med metformin ved bruk av den kombinerte tabletten vil være 2 g, og dette er forskjellig fra doseringen i studiene som var 2,5 g metformin. Nye kliniske studier for Avandamet er ikke vurdert til å være nødvendig da den kombinerte tabletten er bioekvivalent til begge enkeltkomponentene. Langtidsstudier med rosiglitazon der endepunktene er mortalitet og kardiovaskulære hendelser pågår.
Sikkerhet og bivirkninger
Vanlige bivirkninger: Anemi, hypoglykemi, flatulens, kvalme, gastritt, og oppkast. I dobbelt blinde studier fikk 5,2% av pasientene på kombinert behandling ødem og 2,1% av pasientene fikk hyperkolesterolemi. Kombinert behandling har gitt en gjennomsnittlig vektøkning på 4,5%.
Kontraindikasjoner: Bruk av insulin, overfølsomhet overfor innholdsstoffene, hjertesvikt (NYHA klasse I-IV), sykdommer som kan gi vevshypoxi, redusert leverfunksjon, redusert nyrefunksjon, akutt alkoholforgiftning, diabetisk ketoacidose, graviditet og amming.
Overdosering: Laktatacidose er en sjelden bivirkning ved bruk av metformin, men en stor overdose kan også føre til laktatacidose som krever akutt sykehusinnleggelse.
Forsiktighetsregler: Kreatinin, leverenzymer og hemoglobin bør måles regelmessig. Væskeretensjon kan forverre eller utløse en hjertesvikt. Vekt bør følges både med tanke på væskeretensjon og akkumulering av subkutant fett. Avandamet bør seponeres 48 timer før elektiv kirurgi med generell anestesi, og spesielle hensyn må tas ved bruk av intravaskulære kontrastmidler som inneholder jod. Avandamet bør ikke brukes under svangerskap eller amming.
Interaksjoner: Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av Taxol på grunn av mulig inhibering av metabolismen av rosiglitazon.
Farmakokinetikk og farmakodynamikk
Se preparatomtalen for nærmere detaljer (2).
Legemiddelfakta
ATC-kode: A10B D03
Legemiddeltype: Blodsukkersenkende middel til oralt bruk
Virkestoff: Rosiglitazon/metformin
Legemiddelform og styrker: Tablett, 1 mg rosiglitazon og 500 mg metformin. Tablett, 2 mg rosiglitazon og 500 mg metformin.
Legemiddelfirma: "SmithKline Beecham plc"
Dato for markedsføringstillatelse: 18.11.2003 (sentral prosedyre)
Pris: Ett års behandling koster 5890 kr (1 mg/500 mg, 2x2) eller 10.059kr (2 mg/500 mg, 2x2). Prisen for Avandamet er noe høyere enn for Avandia + metformin
|
Dokumentasjonsgrunnlag
Anmeldelsen er basert på European Public Assessment Report (EPAR) og norsk preparatomtale (Summary of Product Characteristics / SPC).
Sofie Hexeberg, overlege, dr.med
Avdeling for legemiddelbruk
Litteratur
Legemiddelverkets overvåkingsliste Preparatomtale for AvandametEuropean Public Assessment Report for Avandamet