Legemiddelverkets vurdering av legemidlet Cholestagel.
|
Legemiddelverkets vurdering
Cholestagel (colesevelam hydroklorid) er et nytt gallesyrebindende legemiddel som er indisert hos pasienter med primær hyperkolesterolemi som ikke er adekvat kontrollert med et statin alene eller hvor statiner er uegnet eller dårlig tolerert. Hovedstudien viser en 15-18% reduksjon i LDL-kolesterol hos pasienter som fikk 3,8-4,5 g colesevalam daglig (tilsvarende 6-7 tabletter Cholestagel). I studier hvor både colesevelam (tilsvarende 4-6 tabletter Cholestagel) og et statin (lovastatin, atorvastatin eller simvastatin) ble gitt samtidig, er det vist en ytterligere reduksjon på 8-16% i LDL-kolesterol sammenlignet med dem som bare fikk et statin. Cholestagel som tilleggsbehandling hos pasienter som allerede bruker et statin er ikke blitt studert. Cholestagel er heller ikke blitt sammenlignet med andre gallesyrebindere i kliniske studier. Effekten på mortalitet og morbiditet er ikke kjent.
Vanligste bivirkninger er obstipasjon, dyspepsi, myalgi, økning i triglyserid- og transaminaseverdier. Forsiktighet må spesielt utvises hos pasienter med triglyserider høyere enn 3,4 mmol/l, hos pasienter med G-I forstyrrelser og hos pasienter som behandles med warfarin. Basert på historisk sammenligning av studier og erfaringer fra USA, ser det ut til at Cholestagel blir bedre tolerert av pasientene enn de andre resinene vi har på markedet i dag (Questran og Lestid). Legemiddelverket anbefaler at man nøye følger de begrensninger som ligger i indikasjonen for Cholestagelbehandling. Dette er viktig fordi dokumentasjonen er begrenset, og fordi man ikke kjenner effekten på morbiditet og mortalitet. Statiner er fremdeles første valg ved behandling av hyperkolesterolemi.
|
Indikasjoner
Cholestagel, gitt sammen med en HMG-CoA- reduktasehemmer (statin), er indisert som supplerende behandling til diett for å få en additiv reduksjon i LDL-kolesterol (LDL-C) verdier hos pasienter med primær hyperkolesterolemi som ikke er adekvat kontrollert med et statin alene.
Cholestagel som monoterapi er indisert som supplerende behandling til diett for å redusere forhøyede verdier av total- og LDL-kolesterol hos pasienter med isolert primær hyperkolesterolemi hvor statiner er uegnet eller er dårlig tolerert.
Dosering
Behandlingsopplegg og mål for den enkelte pasient bør følge gjeldende europeiske retningslinjer (1). Kolesterolsenkende diett bør alltid forsøkes før oppstart av medikamentell behandling, og dietten bør kontinueres under medikamentell behandling. Serum total-C, LDL-C og triglyserider bør måles periodisk under behandlingen.
Kombinasjonsbehandling: Anbefalt dose er 4-6 tabletter per dag. Maksimal anbefalt dose er 3 tabletter tatt to ganger daglig ved måltider, eller 6 tabletter tatt en gang daglig ved måltid. I kliniske studier med atorvastatin, lovastatin og simvastatin er det vist at Cholestagel kan administreres samtidig med ett av disse statinene, eller de to legemidlene kan administreres hver for seg.
Monoterapi: Anbefalt startdose med Cholestagel er 3 tabletter to ganger daglig ved måltider, eller 6 tabletter en gang daglig ved måltid. Maksimal anbefalt dose er 7 tabletter daglig.
Klinisk effekt
Virkningsmekanisme
Colesevelam absorberes ikke, men binder gallesyrer i tarmen og hindrer at disse blir absorbert. For andre gallesyrebindere er det tidligere vist at dette fører til en oppregulering av 7-alfa-hydroksylase som øker omdannelsen av kolesterol til gallesyrer. Kompensatoriske mekanismer fører til øket clearance av LDL-kolesterol fra blodet, og dette resulterer i et redusert LDL-kolesterolnivå. En samtidig økning i VLDL-syntesen kan finne sted, og dette kan resultere i en økning i triglyseridnivået.
Kliniske studier
Monoterapi
Den største studien var en 6 måneders randomisert, dobbel-blind, placebokontrollert dose- respons studie som inkluderte 494 pasienter med mild til moderat hyperkolesterolemi. 9-12% reduksjon i LDL-kolesterol ble oppnådd når 2,3-3,0 g colesevelam ble gitt (tilsvarende 4-5 tabletter Cholestagel). 15-18% reduksjon i LDL-kolesterol ble oppnådd når 3,8-4,5 g ble gitt (tilsvarende 6-7 tabletter Cholestagel) (tabell 1).
Endringer i lipidvariabler i mmol/l (%)
fra studiestart til avslutning (6 måneder) |
Dose |
N |
LDL-C |
Total-C |
HDL-C |
TG |
|
Placebo |
88 |
-0,01 (0) |
0,04 (1) |
-0,01 (-1) |
0,05 (5) |
|
Colesevelam
2.3 g |
99 |
-0,36 (-9)* |
-0,26 (-4)* |
0,04 (3)* |
0,13 (9)* |
|
Colesevelam
3.0 g |
91 |
-0,50 (-12)* |
-0,40 (-6)* |
0,05 (4)* |
0,08 (5)a |
|
Colesevelam
3.8 g |
95 |
-0,62 (-15) |
-0,47 (-7)* |
0,04 (3)* |
0,17 (10)* |
|
Colesevelam
4.5 g |
94 |
-0,72 (-18)* |
-0,61 (-10)* |
0,04 (3)* |
0,12 (9)* |
* p<0,05
a Bare statistisk signifikant for prosent endring
Kombinasjonsterapi
Randomiserte, dobbelt-blinde, placebokontrollerte studier har hos 487 pasienter vist reduksjoner i LDL-kolesterol på 8-16% når 2,3-3,8 g colesevelam ble gitt sammen med et statin i lav dose (atorvastatin 10 mg, lovastatin 10 mg, eller simvastatin 10/20 mg), sammenlignet med et statin gitt alene. Kombinasjonsterapi med andre statiner enn ovenfornevnte er ikke undersøkt.
Cholestagel som tilleggsbehandling hos pasienter som allerede bruker et statin er ikke blitt studert. Cholestagel er heller ikke blitt sammenlignet med andre gallesyrebindere i kliniske studier. Effekten av Cholestagel på mortalitet og morbiditet er ikke kjent.
Sikkerhet
Cholestagel er kontraindisert hos pasienter med tarm- eller galleveisobstruksjon. Forsiktighet må utvises hos pasienter som har triglyserider høyere enn 3,4 mmol/l på grunn av den triglyserid- økende effekten til Cholestagel. Sikkerhet og effekt er ikke klarlagt hos pasienter med dysfagi, alvorlige gastrointestinale motilitetsforstyrrelser, inflammatorisk tarmsykdom, leversvikt eller hos pasienter som har gjennomgått større gastrointestinale inngrep. Cholestagel kan gi obstipasjon, og risiko for obstipasjon bør spesielt vurderes hos pasienter med hjerte- og karsykdom. Pasienter som bruker warfarin eller lignende legemidler må monitoreres nøye da gallesyrebindere både reduserer absorbsjonen av vitamin K, og forstyrrer den antikoagulante effekten av warfarin. Cholestagel kan påvirke biotilgjengeligheten av andre legemidler. Når en legemiddelinteraksjon med et annet legemiddel ikke kan utelukkes, må det andre legemidlet gis minst en time før eller fire timer etter Cholestagel for å minimere risikoen for redusert absorpsjon av det andre legemidlet.Bivirkninger
De vanligste bivirkningene er obstipasjon, dyspepsi og myalgi. Triglyserider og transaminaser kan stige hos noen pasienter.
Farmakokinetikk og farmakodynamikk
Se preparatomtalen for nærmere detaljer (2).
Legemiddelfakta
ATC-kode: Midler som øker utskillelsen av gallesyrer; C10A C 04
Virkestoff: Colesevelam hydroklorid
Legemiddelform og styrke: Tablett, 625 mg
Legemiddelfirma: "Genzyme Europe B.V."
Pris: Ikke fastsatt |
Sofie Hexeberg, overlege
Avdeling for legemiddelbruk
Litteratur
- European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Heart Journal 2003; 24:1601-1610.
- Preparatomtale for Cholestagel
- European Public Assessment Report (EPAR)