Legemiddelanmeldelse: Elidel

Indikasjon(er):
Elidel er indisert hos pasienter eldre enn 2 år med mild til moderat atopisk dermatitt (eksem) ved 
- korttidsbehandling av tegn og symptomer
- intermitterende langtidsbehandling for å forhindre oppblussing.
Forskrivning: Behandlingen skal initieres av spesialist i dermatologi eller pediatri.

Dosering
Voksne og barn > 2 år: Affisert hud påføres et tynt lag av kremen to ganger daglig inntil symptomene opphører. Behandlingen bør deretter seponeres. Hvis en ikke ser bedring innen seks uker, eller ved forverring av eksemet, bør andre behandlingsalternativer vurderes. Elidel krem skal ikke brukes på slimhinner og ikke påføres som okklusjonsbehandling på grunn av fare for økt systemisk absorpsjon. Behandlingsområder skal være fri for kliniske infeksjoner. Se preparatomtalen for detaljer (1).  

Klinisk effekt
Virkningsmekanisme 
Den eksakte virkningsmekanismen til pimecrolimus er ikke fullstendig klarlagt. Pimecrolimus bindes på samme måte som tacrolimus, til den cytoplasmatiske reseptoren makrofilin-12 (FKBP-12) i T-celler og hemmer den kalsiumavhengige fosfatasen kalcineurin. Dette hemmer syntesen av inflammatoriske cytokiner fra T-cellene.  

Kliniske studier 
Atopisk dermatitt ble diagnostisert etter Hanifen og Rajka- kriteriene. Effektvariablene som ble brukt i studiene, var: Eczema Area Severity Index (EASI) (prosent gjennomsnittlig forandring av kliniske tegn og kroppsareal involvert), behandlers vurdering (Investigator’s global assessment, IGA), pasientens opplevelse (Subject’s overall evaluation, SOE) og skåre på kløe (0–3).

Effekten av Elidel på moderat til alvorlig atopisk dermatitt hos voksne ble sammenlignet med lokalbehandling med et svakt glukokortikoid (hydrokortison 1% krem, gruppe 1) i ansiktet og et middelsterkt glukokortikoid (triamcinolon 0,1% krem, gruppe 2) på kroppen to ganger daglig i en dobbeltblindet 1-års sikkerhets- og tolerabilitetsstudie. Behandlingen i begge grupper ble avbrutt ved bedring av eksemet og startet ved oppblussing. Designet av studien innebar at lokale steroider ble brukt over lengre tid enn anbefalt. Ingen av gruppene fikk gå over til gruppe 3-steroider. Endepunkt for klinisk effekt var EASI, evaluering av dermatitt og kløe. Endepunkt for sikkerhet inkluderte lokal tolerabilitet av medikamentene, hudinfeksjoner, fysisk eksaminering, puls og blodtrykk, hematologi, klinisk kjemi, urinanalyse og graviditetstest, men ikke hudatrofi. Elidel hadde tilsvarende sikkerhetsprofil som steroidene, men Elidel ga signifikant dårligere effekt – inkludert på kløe – og flere lokale bivirkninger, som brenning/svie i huden, enn lokale steroider. Frafallet i Elidel-gruppen var derfor høyere (58,5%) enn i steroidgruppen (23,9%).

Tilsvarende ble funnet i en 3-ukers dosefinnende studie hos voksne med moderat atopisk dermatitt: Elidel ga signifikant dårligere effekt enn betametason-17-valerat 0,1% krem (gruppe 3).

I en placebokontrollert sammenlignende studie ble 16 voksne, friske frivillige behandlet med Elidel 1% krem eller betametason-17-valerat 0,1% krem (gruppe 3) eller triamcinolon 0,1% krem (gruppe 2) to ganger daglig i fire uker. Steroidene ga signifikant reduksjon i hudtykkelsen målt med ultralyd sammenlignet med Elidel (cirka 10% vs. 2%). Langvarig/intensiv bruk av lokale steroider kan hemme kollagensyntesen i hud og gi atrofi. Det er ikke undersøkt spesielt om Elidel hemmer kollagensyntesen, men prekliniske og kliniske studier tyder ikke på dette. Elidel er ikke sammenlignet med lokale gruppe 1-steroider mht reduksjon i hudtykkelse.
Elidel ble sammenlignet med placebo (krem uten virkestoff) i en dobbeltblindet seks måneders studie hos voksne med moderat eller alvorlig eksem. Pasientene brukte Elidel/placebo to ganger daglig i tillegg til fuktighetskrem og gikk over til lokal bruk av en moderat potent steroidsalve/-krem ved oppbluss. Sammenlignet med placebo reduserte Elidel antall oppblussinger av eksemet og derfor behovet for tilleggsbehandling med lokale steroider. Behandling med Elidel var assosiert med økte reaksjoner på behandlingsstedet (brenning/svie) og herpes simplex-infeksjoner.

Elidel ble sammenlignet med placebo i to dobbeltblinde 1-års studier hos barn (3–23 mnd, 2–17 år) med mildt, moderat eller alvorlig eksem. Resultatene ble slått sammen. Pasientene brukte Elidel/placebo to ganger daglig i tillegg til fuktighetskrem og gikk over til lokal bruk av en moderat potent steroidsalve/krem ved oppbluss av eksemet. Det primære endepunktet var antall oppblussinger de første seks måneder, deretter ved 12 mnd. Sammenlignet med placebo reduserte Elidel antall oppblussinger av eksemet og derfor behovet for tilleggsbehandling med lokale steroider. Oppblussingene ble signifikant redusert ved mildt til moderat eksem, men ikke ved alvorlig eksem. Elidel ga remisjon av eksemet så lenge behandlingen pågikk, men oppblussing kan forventes hos de fleste pasienter kort tid etter seponering.

Elidel ble sammenlignet med placebo i tre 6-ukers studier hos barn med mild til moderat atopisk dermatitt (2 x 2–17 år, 3–23 mnd). Elidel var signifikant bedre enn placebo på primær effektvariabel (IGA) i to av studiene, men ikke det ene med barn 2–17 år. Elidel var signifikant bedre enn placebo på sekundære effektvariabler (EASI og kløe) i alle tre studiene. Elidel ga signifikant økt antall virale hudinfeksjoner hos barn 2–17 år, noe som indikerer nedsatt immunforsvar i huden.

Elidel (pimecrolimus) er i samme medikamentgruppe som Protopic (tacrolimus), men det er ikke utført sammenlignende studier mellom disse to legemidlene. Det er ikke utført korttidsstudier hvor Elidel blir sammenlignet med et optimalt steroidregime, og som kunne gitt opplysning om den relative effekten av Elidel.

Sikkerhet og bivirkninger
Den systemiske absorpsjonen av pimecrolimus er hos de fleste forholdsvis lav, men hos enkelte pasienter, og særlig hos barn, kan den være høyere. Det er ikke avklart hvordan pimecrolimus virker på immunsystem under utvikling. Barn under 2 år skal derfor ikke behandles med Elidel. Fordi pimecrolimus kan påvirke immunresponsen ved vaksinering, bør pasienter vaksineres i behandlingsfrie perioder.

Toleransestudier har vist at Elidel ikke har kontakt- eller foto-sensibiliserende potensial. I de kliniske studiene som er evaluert, foreligger data for intermitterende behandling med Elidel i opptil 1 år. Erfaringene med langtidsbehandling av Elidel er foreløpig begrenset, og derfor også langtidseffekter på hudens lokale immunforsvar inkludert mulig økt forekomst av maligniteter (se «Pålagte studier etter markedsføring»).

Elidel har ikke vist fotokarsinogent potensial i dyrestudier, men relevansen for mennesker er usikker. Eksponering av behandlet hud for sollys bør derfor begrenses, og bruk av ultrafiolett (UV) lys fra solarium, behandling med PUVA, UVA eller UVB i kombinasjon med Elidel bør unngås.

Sikkerheten ved bruk av Elidel er ikke undersøkt hos pasienter med erythrodermi. På grunn av risiko for økt systemisk absorpsjon, anbefales ikke Elidel til pasienter med Nethertons syndrom.

Bivirkninger
Kliniske studier har vist at de vanligste bivirkningene var lokale reaksjoner. Brenning eller varm følelse på applikasjonsstedet var svært vanlig, mens irritasjon, kløe, erytem og hudinfeksjoner (follikulitt) var vanlige. Mindre vanlige bivirkninger var bl.a. furunkel (byller), impetigo (brennkopper), herpex simplex, herpex simplex dermatitt (eczema herpeticum), herpes zoster, molluscum contagiosum og hudpapillomer.
Mulig interaksjon med alkohol (rødhet/flushing i ansiktet) og hypopigmentering er rapportert, men sammenhengen med Elidel er foreløpig uklar.

Graviditet og amming
Behandling med pimecrolimus (eller tacrolimus) anbefales ikke under graviditet eller amming. I dyrestudier er nedsatt fertilitet og embryodød sett ved oral tilførsel.

Interaksjoner
Det er ikke gjort studier hvor andre lokale antiinflammatoriske legemidler er brukt samtidig med Elidel, og slik bruk anbefales derfor ikke. 
Kliniske studier viste at Elidel kan brukes samtidig med antihistaminer, antibiotika eller perorale/inhalerte/nasale kortikosteroider.

Farmakokinetikk og farmakodynamikk
Pimecrolimus metaboliseres via CYP 3A4. Kliniske studier har vist at systemisk biotilgjengelighet etter dermal applikasjon generelt er lav, men øker noe med størrelsen av behandlet kroppsareal, spesielt hos barn. Se preparatomtalen for nærmere opplysninger (1).

Pålagte studier etter markedsføring:
For å vurdere langtidseffektene har myndighetene i USA og Europa godkjent Elidel under forutsetning av at det utføres flere kliniske studier med dette legemiddelet for å:

• evaluere sikkerhet hos barn inkludert respons på vaksiner og markører for immunologisk utvikling
• evaluere sikkerhet ved langtidsbruk og forekomst av maligniteter hos barn 2–17 år (et 10 års prospektivt register)          
• evaluere risiko for maligniteter i hud hos voksne pasienter
• undersøke etiologien til brenning/varmefølelse som oppstår de første behandlingsdagene
• evaluere effekt og sikkerhet av Elidel som okklusjonsbehandling ved atopisk dermatitt 
  
  

Legemiddelverkets vurdering er basert på innsendt dokumentasjon og ikke på publiserte studier.

Edel Holene, Seniorrådgiver
Avdeling for legemiddelbruk

Litteratur
1. Preparatomtale for Elidel.