Legemiddelanmeldelse: Strattera

Indikasjon

Atomoksetin er indisert til behandling av Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) hos barn, seks år og eldre og ungdom som del av et omfattende behandlingsprogram. Diagnosen bør stilles i henhold til DSM-IV-kriterier eller ICD-10-retningslinjene.

Et omfattende behandlingsprogram bør innebære psykologiske, pedagogiske og sosiale tiltak.

Dosering og administrasjonsmåte

Atomoksetin kan gis som engangsdosering om morgenen. Pasienter som ikke får tilstrekkelig klinisk respons ved dosering én gang daglig, kan ha nytte av å dele døgndosen i to. Startdosen bør være ca. 0,5 mg/kg/døgn og den anbefalte vedlikeholdsdose er ca. 1,2 mg/kg/døgn. Ved kroppsvekt over 70 kg bør det startes med ca. 40 mg/døgn og anbefalt vedlikeholdsdose er da 80 mg/døgn. Doser utover nevnte vedlikeholdsdoser gir ikke bedre effekt.

Klinisk effekt 

Virkningsmekanisme

Atomoksetin antas å forsterke den noradrenerge funksjonen ved selektiv inhibisjon av presynaptisk noradrenalin transportprotein. Atomoksetin har minimal effekt på serotonins, dopamins og andre neurotransmitteres transportproteiner og reseptorer. Atomoksetin har to metabolitter med farmakologisk effekt. Av disse har den ene en begrenset effekt på serotonin transportprotein.

Kliniske studier

Atomoksetin virker ikke sentralstimulerende som amfetamin og metylfenidat. I en randomisert dobbelt blind undersøkelse hos voksne, ble det ikke gjort funn som kunne tyde på stimulerende eller euforiserende effekt av atomoksetin og misbrukspotensial er hittil ikke vist.

I seks korttidstudier (randomiserte, dobbelt blinde, placebokontrollerte) med varighet fra seks til ni uker og som til sammen inkluderte tusen pasienter, viste atomoksetin en større klinisk og statistisk signifikant reduksjon i tegn og symptomer på ADHD enn placebo. De kliniske studiene viste at doser på 0,5 mg/kg/døgn ikke ga effekt forskjellig fra placebo, og at doser på 1,8 mg/kg/døgn ikke ga effekter som skilte seg fra de som ble oppnådd med 1,2 mg/kg/døgn.

I en placebokontrollert klinisk undersøkelse av barn med ADHD i alderen 6–15 år av ett års varighet, ble det vist at atomoksetin var mer effektivt enn placebo til å opprettholde en positiv symptomrespons. 416 av 604 pasienter reagerte positivt på atomoksetin i en tre måneders periode. Disse pasientene inngikk så i en randomisert, dobbelt blind og placebokontrollert undersøkelse som gikk over ni måneder. 30% av pasientene fikk placebo i ni måneder, og 31,4% av disse pasientene fikk tilbakefall av sine symptomer. De resterende 70% av pasientene fikk atomoksetin i ni måneder, og 18,7% av disse fikk tilbakefall av symptomene. Ved avslutning av denne ni måneders perioden ble gruppen som hadde positiv behandlingsrespons (163 pasienter) delt inn i en behandlingsgruppe (atomoksetin) og en placebogruppe, som så deltok i en ny randomisert, dobbelt blind og placebokontrollert studie i seks måneder. Tilbakefall av ADHD-symptomer etter seks måneder var 2% og 12% hos de som henholdsvis fikk atomoksetin og placebo. Undersøkelsen viser at cirka 2/3 av pasientene med ADHD på dette alderstrinnet i utgangspunktet reagerer positivt på atomoksetinbehandling. Videre viser undersøkelsen at atomoksetin har en statistisk og klinisk signifikant bedre ”langtidseffekt” (12+ 6=18 måneder) enn placebo på symptomene ved ADHD hos pasienter som i utgangpunktet har vist at de reagerer positivt på legemidlet. Effekten av behandlingen avtar etter hvert hos noen pasienter, og det er derfor viktig å følge det kliniske bildet og forsøke seponering. Av placebogruppen som før hadde brukt atomoksetin med god effekt( i 3+9 måneder), og som så fikk seponert preparatet ved starten av den siste seks måneders perioden, fikk bare 12% tilbakefall av symptomer. Den kliniske undersøkelsen viser at placeboeffekten er betydelig, og at det også av den grunn er viktig å evaluere behandling kontinuerlig og eventuelt foreta prøveseponering.

Langtidseffekter utover atten måneders behandlingstid hos barn og ungdom er ikke klarlagt. Det er kun gjort en preliminær og åpen sammenliknende undersøkelse av atmoksetin og metylfenidat hos barn og unge, og i denne studien kunne det ikke vises noen sikker forskjell i effekt på ADHD-symptomene.

Hos voksne med ADHD har atomoksetin bare vært undersøkt i randomiserte, dobbelt blinde og placebokontrollerte undersøkelser av ti ukers varighet. Atomoksetin ble dosert to ganger daglig og dosen titrert etter klinisk effekt i området 60-120 mg/døgn (gjennomsnittlig vedlikeholdsdose 95 mg/døgn). ADHD-symptomer ble signifikant bedre med atomoksetin enn med placebo. Langtidseffekt av atomoksetin hos voksne er ikke klarlagt.

Sikkerhet og bivirkninger

Bivirkninger

Redusert matlyst, magesmerter, kvalme og oppkast er de vanligste bivirkningene, men fører sjelden til at behandlingen blir avbrutt.

Forhøyet blodtrykk og takykardi kan opptre og vedvare under behandling, men reverseres når behandling avsluttes. Bivirkning i form av unormale leverfunksjonstester, gulsott og hepatitt er svært sjeldne (mindre enn 1 av 10 000 pasienter). Det er rapportert om en fatal leverskade samt tilfeller av alvorlig leverskade.

Ved tegn på leverskade (laboratoriefunn eller gulsott) må behandlingen stoppes. Pasienter som får leverskade bør ikke forsøke Strattera på nytt.

I kliniske studier ble det sett økt risiko for emosjonell labilitet og fiendtlig atferd i forhold til placebo. Nye samledata fra kliniske studier viser også en statistisk signifikant økning av selvmordsrelatert atferd hos barn som ble behandlet med atomoksetin (6 tilfeller blant 1357 forsøkspersoner), sammenlignet med barn som fikk placebo (0 tilfeller blant 851 forsøkspersoner)

På grunn av at det foreligger utilstrekkelige kliniske data, bør atomoksetin ikke brukes under graviditet og amming.

Forsiktighetsregler

Økt selvmordsrisiko foreligger hos barn som behandles med atomoksetin. Pårørende (og eventuelt pasienten) bør informeres om denne risikoen og pasienten må følges nøye opp både av lege og pårørende. Særlig forsiktighet bør utvises dersom pasienten tidligere har hatt selvmordstanker eller depresjon.

Tidligere leveraffeksjon av annen etiologi bør tilsi nøye oppfølging ved bruk av atomoksetin, se også kontraindikasjon.

Ved hjerte- og karsykdom bør pasienten observeres med tanke på hypertensjon, hypotensjon og takykardi.

Vekst, kognitiv- og seksuell utvikling bør følges under behandlingen.

Økt tretthet kan opptre og påvirke kjøreevnen.

Kontraindikasjoner

Samtidig bruk av monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere). Trangvinkelglaukom. Tidligere leveraffeksjon framkalt av atomoksetin.

Interaksjoner

CYP2D6 inhibitorer nedsetter metabolismen og øker plasmakonsentrasjonen av atomoksetin.

Atomoksetin kan forsterke effekten av adrenerge βeta- 2 agonister og og legemidler som påvirker noradrenalin.

Farmakodynamikk og farmakokinetikk

Det henvises til preparatomtalen (SPC) for nærmere detaljer.

Dokumentasjonsgrunnlag

Anmeldelsen er basert på dokumentasjon fra gjensidig anerkjennelsesprosedyre (MRP) i EU (ikke offentlig tilgjengelig) og norsk preparatomtale (Summary of Product Characteristics- SPC).

Magnhild Berge, Seniorrådgiver, cand.med
Avdeling for legemiddelbruk

Litteratur

1. Søk i database etter preparatomtale for Strattera.
2. Marcha D. Rappley Attention Deficit-Hyperactivity Disorder. New England Journal of Medicine. 2005; 352:165-173.
3. Christopher J. Kratochvil et al. Atomoksetine and Methylphenidate Treatment in Children With ADHD: A Prospective, Randomized, Open-Label Trial. J. Am.Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2002;41: 776-784.

Se også

1. Werner, B. Madsen, S. Strattera (atomoksetin): Kan gi økt risiko for selvmord hos barn (2005-09-29)
2. Hegge, AB. Madsen, S. Oppdatert sikkerhetsinformasjon vedrørende Strattera (atomoksetin) (2005-05-03)
3. Legemidler under særlig overvåking.