Esmeron (rokuroniumbromid) «Organon» er en neuromuskulær blokker som brukes sammen med anestesimidler ved innledning og vedlikehold av generell anestesi. Esmeron kom på markedet i 1996, og var i 1997-99 den mest brukte av de intermediært-virkende neuromuskulære blokkerne.
I samme tidsrom mottok Legemiddelverket flere meldinger enn forventet om mistenkt allergisk reaksjon i forbindelse med anestesi hvor Esmeron hadde vært brukt som muskelrelaksasjon. Antall meldinger var også høyere enn for Curacit (suksametoniumklorid) «Nycomed Pharma», som lenge har vært kjent for å ha høyest risiko for anafylaksi. Trendene holdt seg over tid selv om det ble korrigert for forskjeller i forbruk av de ulike midlene. I mai 2000 sendte derfor Legemiddelverket brev til landets anestesiavdelinger med informasjon om dette. Samtidig ble det anbefalt at Esmeron inntil videre ikke skulle benyttes rutinemessig, men på positiv indikasjon, det vil si når man ønsket raskere anslagstid enn det som oppnås med andre ikke-depolariserende muskelrelaksantia (1). Etter fallende salgstall for Esmeron våren 2000, sank nå forbruket av Esmeron dramatisk (Tabell 1).
| Tabell 1. Salg av Esmeron (rokuroniumbromid) «Organon» og Curacit (suksametoniumklorid) «Nycomed Pharma» angitt som kg aktiv substans i perioden 1997–2003. |
| | 1997 | 1998 | 1999 | 2000 | 2001 | 2002 | 2003* |
| Esmeron | 2,75 | 3,83 | 4,05 | 1,19 | 0,09 | 0,11 | 0,14 |
| Curacit | 9,23 | 9,37 | 9,65 | 10,30 | 10,25 | 10,74 | 10,90 |
*Estimert salg basert på salgstall for 1. halvår 2003. (Kilde: Nasjonalt folkehelseinstitutt, Divisjon for epidemiologi, Avdeling for legemidler).
Samtidig ble det igangsatt en grundig vurdering av Esmeron og dets potensiale til å forårsake anafylaksi. Legemiddelverket gjorde en systematisk gjennomgang av alle rapporterte tilfeller i Norge og innhentet opplysninger fra produsenten Organon og fra andre lands legemiddelmyndigheter. Det ble laget en utredning som ble presentert for bivirkningskomitéen til EMEA (EUs organ for legemiddelgodkjenning). Det viste seg at overhyppighet av allergiske reaksjoner som kunne relateres til Esmeron, var et signal bare i Norge og Frankrike. I de øvrige europeiske land, USA og Australia var det generelt vesentlig lavere frekvens av rapporterte anafylaksi-tilfeller knyttet til bruk av neuromuskulære blokkere.
Hvordan kan store ulikheter mellom land i rapporteringsfrekvens av anafylaktiske reaksjoner under anestesi forklares?
Man søkte å finne forklaringer på den høye rapporteringen av Esmeron-relaterte anafylaksier i Norge og Frankrike sammenlignet med øvrige land. Forklaringen kan ligge i ulik grad av sensibilisering, genetisk variasjon eller ulikheter i anestesipraksis og/eller terapitradisjoner mellom land. Videre kan det ha betydning at både Norge og Frankrike har et spesialisert nettverk for oppfølging av anafylaktiske reaksjoner under anestesi, noe som sannsynligvis øker antall meldinger. I Danmark har det etter hvert blitt tilsvarende fokus på problemstillingen, men her sees ingen overhyppighet av allergiske reaksjoner relatert til neuromuskulære blokkere. Et av det norske nettverkets overordnede mål er, i samarbeid med Legemiddelverket, å arbeide for bedre registrering av slike reaksjoner (2). Anestesiologer oppfordres til å rapportere alle anafylaktiske reaksjoner som manifesterer seg under anestesi i Norge.
En økning i antall bivirkningsrapporter relatert til et gitt medikament, sammenlignet med andre medikamenter i samme gruppe, kan skyldes reell overhyppighet eller rapporteringsbias. Ulike bias kan påvirke et spontanrapporteringssystem. Esmeron var et nytt legemiddel på markedet, og det er velkjent at det rapporteres flere bivirkninger for nye enn for eldre, velprøvde medikamenter. I tillegg var det mye fokus i fagmiljøet på anafylaksi-problematikk for dette legemidlet, noe som kan ha bidratt til rapporteringsbias.
Intervjuundersøkelse av anestesiologer som har rapportert en mulig Esmeron-relatert anafylaktisk reaksjon til Legemiddelverket
Ved induksjon av generell anestesi gis flere medikamenter i rask rekkefølge intravenøst, og det er derfor vanskelig å identifisere ett medikament som årsak til reaksjonen. Disse pasientene må derfor gjennom en allergologisk utredning i den hensikt å identifisere årsak, samt identifisere medikamenter som trygt kan brukes ved seinere anestesier. I en fransk oversikt viste det seg at muskelrelakserende legemidler var den hyppigste årsaken til slike reaksjoner (58,2%) etterfulgt av latex (16,7%) og antibiotika (15,1%) (3).
I et flertall av rapportene som ble sendt til Legemiddelverket forelå ikke informasjon om pasienten var utredet allergologisk, og ofte var informasjonen ufullstendig. For å få mer informasjon om hvert enkelt tilfelle, samt prøve å identifisere eventuelle risikofaktorer for slike reaksjoner, ble det besluttet at produsenten Organon skulle gjennomføre en intervju-undersøkelse av samtlige anestesiologer som hadde rapportert en mulig Esmeron-relatert anafylaksi i Norge. Undersøkelsen ble planlagt slik at Legemiddelverket kontaktet de aktuelle anestesiologene og oppfordret dem til å delta i undersøkelsen. Det ble utarbeidet en protokoll, inkludert et standardisert spørreskjema som skulle benyttes som grunnlag for intervjuet.
Intervjuene ble foretatt i perioden desember 2001 - juni 2002 av 2 norske anestesiologer på vegne av Organon, og omfattet i alt 51 av totalt 56 rapporterte tilfeller. I de fleste tilfellene ble det foretatt et personlig intervju.
Av de 51 pasientene som studien inkluderte, var 39 kvinner og 12 menn. Gjennomsnittsalderen var 40 år (intervall: 2-75 år). Til tross for at det er innhentet supplerende informasjon, er manglende eller mangelfull allergologisk utredning av pasienten et problem. I det foreliggende materialet var 8 pasienter ikke utredet overhodet, for 13 personer forelå kun resultat fra blodprøver, og for fem pasienter bare fra hudtester. For 25 pasienter forelå resultat fra både blodprøver og hudtester. Det er varierende kvalitet på testene som er utført. Det foreligger prosedyrer for standardisert utredning av pasienter med denne typen reaksjoner, men på bakgrunn av foreliggende informasjon synes det som om andelen av pasienter som blir utredet er for lav.
Mangelfull allergologisk utredning vanskeliggjør identifikasjonen av det utløsende agens. Organon vurderte det slik at 28 reaksjoner (55%) var sannsynlig eller mulig relatert til Esmeron. De konkluderte videre med at 18 tilfeller (35%) ikke var relatert til Esmeron, og at Esmeron var usannsynlig årsak til reaksjonen hos 5 pasienter (10%).
Det at en ikke kan påvise en IgE-relatert mekanisme er ikke ensbetydende med at reaksjonen ikke skyldes et gitt medikament. Det er kun re-eksponering som kan avdekke om pasienten er sensibilisert. Sett på bakgrunn av sykehistorien vurderer Legemiddelverkets kliniske ekspert det slik at det hos 46 av de 51 pasientene (90%) vil innebære økt risiko å re-eksponere pasienten for de samme medikamentene som ble gitt under gjeldende anestesi, herunder også Esmeron. Det vil si at på bakgrunn av foreliggende informasjon, kan verken Esmeron eller øvrige administrerte medikamenter utelukkes som utløsende årsak i disse tilfellene.
Intervjuundersøkelsen avdekket ikke mulige faktorer knyttet til anestesipraksis eller pasient som kunne representere potensiell risiko for anafylaktiske reaksjoner. Den har heller ikke besvart spørsmålet om Esmeron forårsaker anafylaksi oftere enn andre neuromuskulære blokkere.
Hva har franske legemiddelmyndigheter gjort i denne saken?
Allerede i 1997 tydet data fra det franske spontanrapporterings- systemet på at Esmeron forårsaker anafylaktiske reaksjoner oftere enn øvrige muskelrelaksantia (4). Man mistenkte den gang rapporteringsbias, siden Esmeron nylig var introdusert på markedet. Etter at Norge presenterte sine data i 2001, foretok franske legemiddelmyndigheter en ny gjennomgang av spontanrapporterte data. Resultatene fra denne undersøkelsen bekreftet funnene fra 1997. Følgende risikofaktorer for anafylaksi ble dessuten identifisert: kvinne, atopi eller legemiddelallergi i anamnesen, samt multiple anestesier.
På bakgrunn av dette bestemte franske legemiddelmyndigheter i oktober 2002 at produsenten skulle sende ut et «Dear Doctor Letter» til alle franske anestesiologer. I brevet informeres det om at spontanrapporterte data tyder på at Esmeron har forårsaket alvorlige allergiske reaksjoner oftere enn andre neuromuskulære blokkere. Signalet sees bare i Frankrike og Norge. For øvrig gis det ingen konkrete anbefalinger om bruken av Esmeron. Betydningen av tidlig diagnose og adekvat behandling av den allergiske reaksjonen understrekes. I tillegg vektlegges betydningen av å utrede disse pasientene med hensyn på utløsende agens og eventuell
kryssallergi (5).
Ekspertmøte avholdt på Legemiddelverket februar 2003
I februar 2003 ble det arrangert et møte på Legemiddelverket hvor hensikten var å oppsummere «Esmeron-saken» og drøfte anbefalinger for den videre bruken av preparatet.
Til tross for at Legemiddelverket i 2000 anbefalte å bruke Esmeron på positiv indikasjon, førte brevet fra Legemiddelverket til at norske anestesiologer nesten helt sluttet å bruke medikamentet (6). Samtidig har forbruket av Curacit økt, noe som anses uheldig (tabell 1). Det er verdt å merke seg at hovedtyngden av reaksjonene som er meldt til NARA (Nettverk for Alvorlige Allergiske Reaksjoner under Anestesi) etter mai 2000 er knyttet til bruk av Curacit (Anne Berit Guttormsen, personlig meddelelse). Det var derfor enighet om behovet for oppdatert informasjon i saken med presisering av bruksområdet for Esmeron. Basert på dagens viten må det anses å være et klart klinisk behov for å kunne bruke Esmeron.
Det var enighet om at det ikke foreligger tilfredsstillende evidens for at Esmeron har høyere anafylaksi-risiko enn øvrige neuromuskulære blokkere. Signalet både i Norge og Frankrike bygger på spontanrapporterte data som er beheftet med stor usikkerhet. Legemiddelverket plikter å informere fagmiljøene om bivirkningssignaler. Signalene bør deretter bekreftes av kliniske studier, noe som har vist seg vanskelig i denne saken fordi disse reaksjonene er så sjeldne.
Generelt bør bruken av neuromuskulære blokkere bestemmes ut fra den enkelte kliniske situasjon. Esmerons fortrinn framfor øvrige ikke-depolariserende neuromuskulære blokkere, er at det har raskere innsettende effekt. Esmeron er et alternativ til Curacit og bør i mange tilfeller foretrekkes framfor dette medikamentet. Ekspertmøtet anbefalte derfor at indikasjonen for Esmeron burde presiseres. Dette er fulgt opp, slik at oppdatert indikasjon for preparatet er:
«Muskelrelaksasjon ved generell anestesi, særlig når det er ønskelig med raskt innsettende effekt».
Samtidig ble preparatomtalene (SPC) for samtlige neuromuskulære blokkere harmonisert slik at alle inneholder tilstrekkelig og lik informasjon om risiko for og forholdsregler ved anafylaktiske reaksjoner. For øvrig ble det anbefalt at Esmeron benyttes i henhold til den oppdaterte preparatomtalen (SPC) (7).
Ved innledning av intravenøs anestesi må man alltid være forberedt på muligheten for anafylaktiske reaksjoner. Siden slike bivirkninger alltid kommer uforutsett og utvikles over kort tid, må man vektlegge god beredskap med henblikk på hurtig diagnose og rask initial behandling med adrenalin, væsketilførsel og oksygen. Pasienter med mistenkt reaksjon må utredes etter standardiserte retningslinjer (8).
Videre arbeid
Legemiddelverket vil fortsatt ha fokus på anestesi-relaterte anafylaktiske reaksjoner og samarbeider med fagmiljøet for å bedre registreringen av slike reaksjoner. Alle anafylaktiske reaksjoner som skjer i forbindelse med anestesi, uansett utløsende agens, bør meldes til RELIS (regionalt legemiddel-informasjonssenter) i den aktuelle helseregion. Kvaliteten på disse bivirkningsdata avhenger helt av at vi har en god meldekultur. Hent meldeskjema
RELIS, Legemiddelverket og NARA jobber med å samordne tilbakemelding til melder.
Referanser:
- Gramstad L, Thorseng K. Anestesi-relaterte anafylaktoide reaksjoner. Nytt om legemidler 2000; 23(2) : 6.
- Guttormsen AB, Harboe T, Florvaag E. Allergiske reaksjoner under anestesi - et nasjonalt nettverk for registrering, diagnostikk og oppfølging. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 127.
- Mertes PM, Laxenaire MC, Alla Francois. Anaphylactic and Anaphylactoid Reactions Occurring during Anesthesia in France in 1999-2000. Anesthesiology 2003; 99: 536–45.
- Upubliserte data 2002, evalueringsrapport fra franske legemiddelmyndigheter.
- Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé 2002. (pdf-format) (2003-11-06)
- Gramstad L, Kvande K. Esmeron anbefales brukt på positiv indikasjon -Suxamethonium bør ikke erstatte indisert Esmeron-bruk. NAForum 2001;14(1): 10–11.
- Summary of Product Characteristics (SPC) for Esmeron (rokuroniumbromid) "Organon"
(2003-11-06). - Norsk anestesiologisk forening. Nettverk for Alvorlige Anafylaktiske Reaksjoner under Anestesi (2003-11-06)