Det er stor enighet om at overvåking av legemidler etter markedsføring er en sentral oppgave når det gjelder trygg og riktig bruk av legemidler. Kravene for slik overvåking er nedfelt i nasjonale og internasjonale forskrifter.
I Norge er det Statens legemiddelverk som har ansvaret for overvåking av legemidler og registrering av bivirkninger. Legemiddelverket mottar meldinger, bearbeider dem og gir svar tilbake til meldere. Alle meldinger om alvorlige bivirkninger av legemidler som er godkjent i sentral (europeisk) prosedyre overføres til de europeiske legemiddelmyndighetene (EMEA) i London mens samtlige meldinger overføres til WHOs verdensomspennende database, som er plassert i Uppsala. En betydelig omlegging av det norske bivirkningssystemet er nå på trappene.
Fra 1. januar 2003 skal innsending av bivirkningsmeldinger skje til de fem regionale legemiddelinformasjonssentrene (RELIS). Det er et RELIS lokalisert ved hvert regionsykehus. Alle RELIS har ett tett faglig samarbeid med de klinisk-farmakologiske avdelingene ved regionsykehusene. Den nye ordningen vil gi mindre avstand fra dem som melder bivirkninger til dem som bearbeider meldingene. Det vil også skape mye større mulighet til å gi undervisning og informasjon overfor helsepersonell i regionene samt drive forskning innen bivirkningsområdet. Tilsvarende regionalisering i Sverige har gitt en økning i antall meldinger og økt oppmerksomhet rundt bivirknings- og interaksjonsproblematikk. Målet med omleggingen er at økt oppmerksomhet og kunnskap skal redusere antallet bivirkninger. Legemiddelverket og RELIS vil i løpet av 2002 informere norsk helsepersonell om den nye ordningen slik at overgangen vil skje så smertefritt som mulig.
Bivirkningsnemda er et rådgivende organ for Legemiddelverket innen bivirkningsområdet. Det var to møter i Bivirkningsnemda i 2001.
Norske bivirkningsmeldinger 2001
Legemiddelverket mottar bivirkningsmeldinger fra helseinstitusjoner, leger, tannleger og legemiddelindustrien. I 2001 ble det sendt inn 1248 meldinger mot 987 i 2000 fordelt på forskjellige aldersklasser (tabell 1). Antall meldinger i 2001 er det høyeste årlige antall som er registrert i Norge hittil. Andelen av meldinger fra sykehus har falt fra 66% i 1999 til 56 % i 2001. Dette skyldes delvis at en større andel av rapporter fra legemiddelprodusentene, og delvis en økt aktivitet blant allmennleger når det gjelder å melde bivirkninger.
Som i tidligere år er det en overvekt av alvorlige og dødelige meldinger (tabell 2). Dette skyldes nok at leger tradisjonelt har vært mer opptatt av alvorlige bivirkninger, og at det er meldeplikt for disse bivirkningene. Fordelingen av alvorlige, dødelige og lite alvorlige bivirkninger de siste ti årene fremgår av tabell 3.
Antall meldinger med dødelig utgang – spesielle forhold i 2001Antall meldinger med dødelig utgang er betydelig større enn tidligere år. Dette har sammenheng med at det i 2001 ble publisert to artikler om legemiddelrelaterte dødsfall fra Medisinsk avdeling ved Akershus Universitetssykehus (tidligere Sentralsykehuset i Akershus) (1, 2). I den ene artikkelen refereres tre kasuistikker, i den andre er enkelttilfeller listet tabellarisk. Dette gir nok data til at det kan genereres bivirkningsrapporter. I henhold til de retningslinjer som gjelder for innehavere av markedsføringtillatelser (MT-innehavere) innen området legemiddelovervåking, forventes det at den enkelte MT-innehaver går gjennom medisinsk litteratur på verdensbasis og straks rapporterer til myndighetene om publiserte, mistenkte og alvorlige bivirkninger som er knyttet til bruk av et av deres legemidler. Disse retningslinjene har resultert i at 59 av 167 rapporter om bivirkninger med dødelig utgang er basert på data fra de nevnte to publikasjonene. Studien, som disse resultatene er hentet fra, ble utført i 1993-95, og er således ikke dødsfall fra 2001. Fordi de er rapportert i 2001, vil de likevel komme inn i dette årets materiale.
De fleste rapportene fra studien gjelder blødningskomplikasjoner etter antitrombotisk behandling, hjerterytmeforstyrrelser i forbindelse med antastmatisk behandling (terbuatlin og teofyllin) samt ulike komplikasjoner forbundet med hjertemidler. Dette gjenspeiles ved at det er et større antall rapporter med dødelig utgang innen disse legemiddelgruppene i 2001 enn tidligere år. Det må bemerkes at det i studien ble konkludert med at 66 av de 133 rapporterte tilfellene var assosiert med en større eller mindre grad av uriktig legemiddelbruk. Karakteristisk for pasientmaterialet var høy alder, flere sykdommer samtidig og behandling med flere legemidler samtidig. Dette øker risikoen for overdosering (for eksempel warfarin, teofyllin og digitoksin), overbehandling (antihypertensiva) og bruk av legemidler ved tilstander der de egentlig er kontraindiserte. Dette er problemer som ikke så lett fanges opp i vanlig klinisk hverdag, og derfor heller ikke rapporteres til myndighetene.
Tabell 1: Aldersfordeling blant pasientene
|
Alder (år) |
2001 |
2000 |
|
|
Antall |
% |
Antall |
% |
|
0–19 |
73 |
6 |
68 |
7 |
|
20–39 |
261 |
21 |
196 |
20 |
|
40–59 |
367 |
29 |
282 |
29 |
|
60–79 |
364 |
29 |
290 |
29 |
|
80–99 |
150 |
12 |
125 |
13 |
|
Ukjent |
33 |
3 |
26 |
3 |
|
Sum |
1248 |
100 |
987 |
100 |
Tabell 2: Fordeling mellom lite alvorlige og alvorlige bivirkninger
|
Alvorlighetsgrad1 |
2001 |
2000 |
|
|
Antall |
% |
Antall |
% |
|
Lite alvorlige |
533 |
43 |
416 |
42 |
|
Alvorlige (inkludert dødelige) |
715 |
57 |
571 |
58 |
|
Sum |
1248 |
100 |
987 |
100 |
- Definisjon av alvorlig bivirkning: En bivirkning som er dødelig, livstruende, som krever eller forlenger en sykehusinnleggelse, som medfører vedvarende eller betydelig nedsatt funksjonsevne eller arbeidsuførhet, eller er en medfødt anomali/fødselsdefekt
Tabell 3: Antall meldinger, dødsfall og fordeling på alvorlige og lite alvorlige bivirkninger i perioden 1992-2001
| År |
Totalt antall meldinger |
Antall døde |
Alvorlige og dødelige (%) |
Lite alvorlige (%) |
|
1992 |
1139 |
63 |
60 |
40 |
|
1993 |
1097 |
84 |
56 |
44 |
|
1994 |
987 |
57 |
52 |
48 |
|
1995 |
1074 |
107 |
54 |
46 |
|
1996 |
915 |
108 |
57 |
43 |
|
1997 |
809 |
83 |
58 |
42 |
|
1998 |
795 |
74 |
56 |
44 |
|
1999 |
759 |
89 |
61 |
39 |
|
2000 |
987 |
99 |
58 |
42 |
|
2001 |
1248 |
108 (167)* |
57 |
43 |
*Se teksten for nærmere forklaring
I 2001 var pasienten i 40 % av tilfellene blitt helt bra på meldetidspunktet (tabell 4), mens 14% av pasientene døde enten som direkte følge av bivirkningen eller fordi bivirkningen har bidratt til et fatalt forløp. Mange bivirkninger meldes før det er klart hvordan det går med pasienten.
Tabell 4: Forløp av bivirkninger
| Forløp/sluttresultat |
2001 |
2000 |
|
Antall |
% |
Antall |
% |
|
Restituert uten ettervirkning |
497 |
40 |
414 |
42 |
|
Restituert med ettervirkning |
11 |
1 |
10 |
1 |
|
Død, legemidlet kan ha medvirket |
69* |
6 |
56 |
6 |
|
Død på grunn av legemidlet |
98* |
8 |
43 |
4 |
|
Fremdeles ikke restituert |
311 |
25 |
258 |
26 |
|
Død, ikke på grunn av legemidlet |
4 |
0 |
5 |
1 |
|
Ukjent utfall |
258 |
21 |
201 |
20 |
|
Sum |
1248 |
100 |
987 |
100 |
*Se teksten for nærmere forklaring
De mistenkte legemidlene fordeler seg på ATC-gruppene som vist i tabell 5. Som i tidligere år er det legemidler som brukes til å behandle tilstander i nervesystemet som dominerer. Bivirkninger i denne gruppen er imidlertid ofte mindre alvorlige. Den største andelen av alvorlige bivirkninger finnes i gruppen blod og bloddannende organer som bl.a. omfatter blodfortynnende legemidler. Det meldes fremdeles lite bivirkninger av naturmidler og naturlegemidler (tabell 5), selv om den relative økningen har vært stor det siste året (fra 4 meldinger i 2000til 15 i 2001). Legemiddelverket vil gjerne ha flere meldinger om slike bivirkninger fordi bivirkningsprofilen for mange av naturmidlene er lite kjent. I årene som kommer vil det antagelig komme en rekke nye naturmidler på markedet. Legemiddelverket ønsker i tråd med dette å øke sin innsats når det gjelder overvåking av naturlegemidler.
Tabell 5: Fordeling av meldte bivirkninger på legemidlenes ATC-grupper
|
ATC-gruppe1 |
2001 |
|
|
2000 |
|
|
|
|
Antall |
Totalt % |
Alvorlige % |
Antall |
Totalt % |
Alvorlige % |
|
Nervesystemet |
378 |
24,8 |
11,2 |
324 |
26,7 |
15,3 |
|
Muskler og skjelett |
253 |
16,6 |
9,0 |
183 |
15,1 |
9,1 |
|
Blod og bloddannende organer |
178 |
11,7 |
11,3 |
152 |
12,5 |
11,4 |
|
Antiinfektiva til systemisk bruk |
147 |
9,6 |
6,2 |
76 |
6,3 |
3,4 |
|
Antineoplastiske og immunmodulerende midler |
139 |
9,1 |
6,4 |
131 |
10,8 |
7,7 |
|
Hjerte og kretsløp |
137 |
9,0 |
6,3 |
109 |
9,0 |
4,2 |
|
Respirasjonsorganer |
87 |
5,7 |
4,2 |
22 |
1,8 |
0,7 |
|
Urogenitalsystem og kjønnshormoner |
61 |
4,0 |
2,2 |
65 |
5,4 |
3,0 |
|
Fordøyelsesorganer og stoffskifte |
50 |
3,3 |
1,7 |
48 |
4,0 |
2,1 |
|
Varia |
32 |
2,1 |
1,1 |
45 |
3,7 |
1,6 |
|
Dermatologiske midler |
22 |
1,4 |
0,7 |
16 |
1,3 |
0,7 |
|
Naturlegemidler/naturmidler |
15 |
1,0 |
0,3 |
4 |
0,3 |
0,4 |
|
Hormoner til systemisk bruk, ekskl. kjønnshormoner og insulin |
13 |
0,9 |
0,5 |
19 |
1,6 |
1,0 |
|
Antiparasitære midler, insekticider og insektmidler |
7 |
0,5 |
0,2 |
15 |
1,2 |
0,2 |
|
Sanseorganer |
7 |
0,5 |
0,1 |
5 |
0,4 |
0,2 |
|
Sum2 |
1526 |
100 |
62 |
1214 |
100 |
61 |
- ATC: Anatomisk-terapeutisk-kjemisk legemiddelklassifikasjon.
- Summen overstiger antallet meldinger fordi en pasient kan ha hatt bivirkninger av flere legemidler samtidig.
Bivirkningene fordeler seg på forskjellige organsystemer og reaksjoner som vist i tabell 6. Generelle reaksjoner er en sekkepost som omfatter mange uspesifikke reaksjoner slik som svimmelhet, uvelfølelse, smerter og feber. Hudreaksjoner (utslett, allergiske reaksjoner) utgjør en betydelig andel av de meldte bivirkningene fordi slike bivirkninger oppdages lett av pasient og lege.
Tabell 6: Fordeling av bivirkninger på organer og reaksjoner (de 10 mest vanlige)
| System-organklasse |
2001 |
2000 |
|
Antall |
% |
Antall |
% |
| Generelle |
490 |
18 |
313 |
16 |
| Mage-tarm |
390 |
14 |
275 |
14 |
| Hud |
387 |
14 |
302 |
15 |
| Hjerte/kar |
333 |
12 |
200 |
10 |
| Nervesystemet |
320 |
11 |
239 |
12 |
| Blod |
160 |
6 |
117 |
6 |
| Psykiske |
151 |
5 |
129 |
6 |
| Luftveier |
144 |
5 |
119 |
6 |
| Muskel-skjelett |
87 |
3 |
56 |
3 |
| Lever-galle |
74 |
3 |
68 |
3 |
Medikamenter i søkelyset i 2001
I løpet av 2001 har legemiddelmyndighetene fått inn meldinger som har gitt ny og kompletterende kunnskap om en rekke legemidler. Dette har blant annet ført til at det er gitt nye retningslinjer og råd om bruk av legemidler. Noen legemidler er også trukket fra markedet. Her er noen eksempler:
Lipobay (cerivastatin) ble trukket fra markedet over hele verden etter at det ble oppdaget en høy forekomst av alvorlig muskelpåvirkning i forbindelse med bruk av dette kolesterolsenkende legemidlet. Særlig kombinasjonen av cerivastatin og gemfibrozil ga høy forekomst av myopati og rhabdomyolyse (3). Denne hendelsen førte til at de europeiske legemiddelmyndighetene (EMEA) nå gjennomfører en vurdering av preparatomtalen til alle statinene som er på markedet. Legemiddelverket har gitt innspill til denne prosessen. De eventuelle endringer antas å bli gjennomført i 2002. Blant annet blir det utarbeidet klarere retningslinjer for kontroll av pasienter som bruker statiner. Så snart endringene er vedtatt vil Legemiddelverket informere norske leger om dette.
Røykeavvenningspreparatet Zyban (bupropion) ble introdusert på det norske markedet i september 2000, og står på Legemiddelverkets overvåkningsliste. I løpet av 2001 mottok Legemiddelverket 89 rapporter om bivirkninger ved bruk av bupropion. Av disse rapportene var 22 alvorlige (krevde sykehusinnleggelse). Hudreaksjoner utgjorde halvparten av de meldte bivirkningene. Ti tilfeller av hudreaksjoner var så alvorlige at de medførte sykehusinnleggelse. Det rapporteres også hyppig om psykiske reaksjoner og uvelhetsfølelse ved behandling med bupropion. Dette er imidlertid reaksjoner som kan forventes ved nikotinavvenning, slik at sammenhengen mellom disse symptomene og bruk av bupropion er uklar. I Norge er det rapportert noen få tilfeller av kramper ved bruk av bupropion. Kramper er en kjent bivirkning av medikamentet, slik at personer som er disponert for dette, eller tar andre legemidler som kan nedsette krampeterskelen, nøye må veie fordeler mot risiko før de bruker legemidlet. På bakgrunn av bivirkningsdata er doseringen av Zyban endret og forsiktighetsreglene innskjerpet (4).
Tasmar (tolkapon) er et anti-parkinsonmiddel som har vært suspendert fra vanlig salg i lengre tid bl.a. på grunn av leverbivirkninger. Suspensjonen ble opprettholdt av EMEA i 2001.
Johannesurt (prikkperikum, Hypericum perforatum) er et naturlegemiddel som har vist seg å interagere med en rekke ordinære legemidler. Legemiddelverket har avgjort at johannesurt-preparater bare kan selges fra apotek. Denne endringen trådte i kraft fra 1. april 2001. I samarbeid med legemiddelfirmaene har Legemiddelverket oppdatert nesten 50 preparatomtaler med henblikk på interaksjoner mellom johannnesurt og ordinære legemidler. De oppdaterte preparatomtalene omfatter blant annet ciklosporin, karbamazepin, fenytoin, fenemal, midler mot HIV-infeksjoner, p-piller, warfarin, selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI-preparater) og migrenemidler (triptaner). Kombinasjon med johannesurtkan føre til redusert effekt av legemidlene eller øket risiko for bivirkninger.
Tumornekrosefaktor-hemmere (Enbrel, etanercept; Remicade, infliksimab) er fremdeles i søkelyset på grunn av bivirkninger som aktivering av multippel sklerose, opportunistiske infeksjoner og aktivering av latent tuberkulose. Sikkerhetsavsnittene i preparatomtalene har vært nøye vurdert av legemiddelmyndighetene. Det er nå innført nye sikkerhetsbestemmelser for Remicade (5) .
Esmeron (rocuronium) er et muskelrelakserende anestesimiddel som synes å ha en høyere forekomst av allergiske reaksjoner i Norge og Frankrike enn i andre land. En omfattende undersøkelse i regi av produsenten og Legemiddelverket blir nå gjennomført. Blant annet blir leger som har observert allergiske reaksjoner nå intervjuet for å se om det er mulig å identifisere årsaker til den økte frekvensen av allergiske reaksjoner i Norge.
Medikamenter under spesiell overvåking
I 2000 innførte Legemiddelverket en spesiell overvåkingsliste over legemidler hvor det er spesielt viktig å melde bivirkninger og andre uheldige reaksjoner. Legemidler blir satt på denne listen på bakgrunn av forskjellige kriterier: De er nye på markedet, de representerer nye behandlingsprinsipp, det har dukket opp nye bivirkningssignaler eller det er legemidler med et stort antall brukere, ofte pasienter i risikogrupper. Overvåkingslisten er også en påminnelse om at et legemiddel kan ha en lite kjent bivirkningsprofil, eller at det er problemer knyttet til bruken. I 2001 ble følgende legemidler ført opp på overvåkingslisten: Actos (pioglitazon) og Avandia (rosiglitazon) som tilhører en ny gruppe antidiabetiske legemidler, Arava (leflunomid) som er et antirevmatisk legemiddel med hyppige og til dels alvorlige bivirkninger. For noen av de legemidlene som står på overvåkingslisten har Legemiddelverket fått et høyt antall meldinger som har bidratt til øket kunnskap om preparatenes bivirkningsmønster, (bl.a. Zyban, Celebra og Vioxx).
Inflammasjonsdempende legemidler
Det har vært en kraftig økning i antallet rapporter når det gjelder inflammasjonsdempende legemidler (NSAIDs) i 2001 (tabell 7). Bivirkninger oppstått ved bruk av nye COX 2-hemmere, Vioxx (rofecoxib) og Celebra (celecoxib), utgjør 62 % av meldingene i denne gruppen, og av disse igjen er 40 % alvorlige. COX 2-hemmerene ble introdusert på det norske markedet i 2000, og bruken av disse legemidlene har øket kraftig i løpet av 2001 og disse to medikamentene har nå cirka 30 % markedsandel. Begge preparatene står på Legemiddelverkets overvåkingsliste. COX 2-hemmere synes å ha en redusert risiko for gastrointestinale bivirkninger sammenlignet med tradisjonelle betennelsesdempende medikamenter. Likevel utgjør gastrointestinale bivirkninger nærmere halvparten (45 %) av bivirkningene rapportert for denne gruppen legemidler i Norge. I en rekke tilfeller har gastrointestinale komplikasjoner ført til sykehusinnleggelse, og det er i 2001 rapportert om fire dødsfall assosiert med gastrointestinale sår og blødninger ved bruk av COX 2-hemmere. Hudreaksjoner, til dels også alvorlige tilfeller (19 %), er relativt hyppig rapportert (39 % av alle rapporter) ved bruk av rofecoxib og celecoxib. Det er en teoretisk mulighet for at COX 2-hemmere kan virke protrombotisk. Legemiddelverket har i 2001 mottatt fem rapporter om mulige bivirkninger som skyldes trombotiske tilstander. En amerikansk artikkel startet en debatt om dette spørsmålet internasjonalt (6). Samtidig behandling med platehemmende midler bør derfor vurderes hos risikopasienter som behandles med COX 2-hemmere (7). Preparatomtalene for disse legemidlene blir kontinuerlig vurdert av legemiddelmyndighetene.
Tabell 7: Antall bivirkninger med NSAIDs1 i årene 1992–2001
| År |
Meldinger med NSAIDs1 (ekskl. COX-2-hemmere) |
Dødsfall med NSAIDs1 (ekskl. COX-2-hemmere) |
Meldinger med COX-2- hemmere2 |
Dødsfall med COX-2- hemmere2 |
| 1992 |
129 |
9 |
|
|
| 1993 |
106 |
11 |
|
|
| 1994 |
104 |
12 |
|
|
| 1995 |
134 |
15 |
|
|
| 1996 |
122 |
8 |
|
|
| 1997 |
91 |
7 |
|
|
| 1998 |
69 |
4 |
|
|
| 1999 |
80 |
12 |
|
|
| 2000 |
114 |
7 |
45 |
0 |
| 2001 |
74 |
11 |
119 |
4 |
- NSAID = ATC-gruppe M01A + N02BA (Tabellen inkluderer ikke lavdose ASA)
- COX-2-hemmere kom på markedet i Norge i løpet av 2000.
Blodfortynnende legemidler
De senere årene har antallet meldinger med warfarin (Marevan) og lavdose acetylsalisylsyre ligget relativt stabilt. Antallet pasienter som bruker disse legemidlene har økt jevnt i flere år og ligger nå rundt 45 000 for warfarin og over 200 000 for lavdose acetylsalisylsyre. Det er grunn til å presisere at begge disse legemidlene har et sterkt positivt nytte/risikoforhold. Undersøkelser Legemiddelverket har gjort av bivirkningsmeldinger vedrørende warfarin i perioden 1990–2000 har imidlertid vist at flertallet av blødningene inntraff hos pasienter med for høye INR-verdier. Legemiddelverket har fra 1. januar 2002 startet et prosjekt for prospektiv innhenting av tilleggsdata vedrørende bivirkninger av warfarin.
Tabell 8: Antall bivirkningsmeldinger med warfarin og lavdose acetylsalicylsyre i årene 1992-2001
| År |
Meldinger med warfarin |
Dødsfall med warfarin |
Meldinger med lavdose ASA1 |
Dødsfall med lavdose ASA1 |
| 1992 |
82 |
31 |
27 |
4 |
| 1993 |
73 |
30 |
27 |
9 |
| 1994 |
65 |
25 |
21 |
6 |
| 1995 |
84 |
48 |
32 |
5 |
| 1996 |
98 |
48 |
20 |
3 |
| 1997 |
81 |
43 |
37 |
10 |
| 1998 |
64 |
30 |
21 |
5 |
| 1999 |
56 |
33 |
49 |
12 |
| 2000 |
73 |
41 |
32 |
7 |
| 2001 |
85 |
50* |
35 |
21* |
- Lavdose ASA er definert som doser lavere eller lik 300 mg og brukt som platehemmer
* Se teksten for nærmere forklaring
Pernille Harg
Harald Lislevand
Kristin Thorseng Kvande
Per Lagerløv
Ingebjørg Buajordet
Steinar Madsen
Henvendelser om årsmeldingen kan rettes til:
Forsker Pernille Harg
Avdelingsoverlege Steinar Madsen
Litteratur
-
Buajordet I, Ebbesen J, Erikssen J, Brørs O, Hilberg T,l. Drug-related deaths: the paradox of drug treatment. J Int Med 2001; 250: 327–341.
-
Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J, Brørs O, Hilberg T, Svaar H. et al. Drug-related deaths in a department of internal medicin. Arch Int Med 2001; 161: 2317–2323.
-
Retterstøl K, Madsen S. Bivirkninger av statiner. Lipidforum 2000; nr. 37: 13–17.
-
Harg P, Madsen S. Zyban: Nytt doseringsregime - nye kontraindikasjoner og forsiktighetsregler. Nytt om legemidler 2001; 24 (4): 4.
-
Madsen S. Remicade: Skjerpet oppfølging av pasienter. Nytt om legemidler 2002; 25: 4.
-
Mukerhjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954–9.
-
Harg P, Madsen S. COX-2-hemmere og kardiovaskulære bivirkninger. Tidsskr nor lægeforen 2001; 121: 3190.