Legemiddelanmeldelse: Humira

Indikasjon
Humira er indisert for behandling av moderat til alvorlig aktiv reumatoid artritt hos voksne pasienter når responsen på andre sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler inkludert metotreksat ikke har vært tilstrekkelig.

Gitt i kombinasjon med metotreksat har Humira vist seg å redusere hastigheten av progresjonen av den strukturelle leddskaden, målt ved røntgenundersøkelser, og å forbedre den fysiske funksjonen i denne pasientpopulasjonen.

For å sikre maksimal effekt, gis adalimumab i kombinasjon med metotreksat. Adalimumab kan gis som monoterapi ved intoleranse overfor metotreksat eller når behandling med metotreksat ikke er egnet.

Dosering
Anbefalt dose til voksne er 40 mg gitt hver annen uke som en enkeltdose ved subkutan injeksjon. Det bør fortsettes med metotreksat under behandling med Humira. Ved monoterapi kan noen pasienter som da får en mindre respons på preparatet ha nytte av en doseøkning til 40 mg adalimumab hver uke. Dersom legen mener det er forsvarlig, kan pasienten etter opplæring selv sette injeksjoner med Humira, med den nødvendige medisinske oppfølging.

Klinisk effekt

Virkningsmekanisme
Virkestoffet adalimumab er et humant IgG antistoff, utviklet ved rekombinant DNA-teknologi. Adalimumab virker antiinflammatorisk ved å hemme effekten av tumor-nekrose-faktor alfa (TNFa), som er et viktig proinflammatorisk cytokin blant annet ved reumatoid artritt. TNF er påvist i leddvæske og -hinne i affiserte ledd hos pasientene, og medvirker til vevsdegenerasjon. Adalimumab binder seg til TNF og hemmer TNFs virkning på TNF-reseptorene p55 og p75 på celleoverflaten.

Kliniske studier
Til grunn for godkjenningen av Adalimumab ligger fire randomiserte dobbeltblinde placebokontrollerte forsøk, med i alt 2070 pasienter over 18 år med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artritt (RA). Gjennomsnittsalderen var 54,5 år og 77% var kvinner. De fleste pasientene hadde tidligere vært behandlet med en eller flere sykdomsmodifiserende preparater (DMARDs). I to av studiene inngikk pasienter som hadde hatt utilstrekkelig respons på metotreksat behandling. Pasientene ble randomisert til adalimumab eller placebo. Oppfølgingstiden i tre studier var 24 uker, og i en studie 52 uker. Behandlingen med metotreksat fortsatte i begge grupper i flere av studiene. Pasienter med betydelig lever-, nyre-, hjerte- og lungesykdom samt tidligere tuberkulose, malignitet eller nedsatt immunforsvar ble ekskludert fra studiene. Det foreligger derfor ingen data fra pasienter med RA som er komplisert med annen alvorlig sykdom.

Primært endepunkt i tre studier og sekundært endepunkt i en studie var ACR20, dvs minimum 20% symptomforbedring av RA ved bruk av American College of Rheumatology’s (ACR) kriterier for respons (antall ømme og hovne ledd, legens og pasientens bedømmelse av smerte og sykdomstilstand og pasientens funksjonsevne vurdert ved Health Assessment Questionnaire (HAQ)-skjema samt SR eller CRP). Sekundære effektmål omfattet blant annet ACR50, ACR70 og strukturell leddskade vurdert radiografisk.

I de kliniske studiene ga adalimumab 40 mg gitt hver annen uke signifikant hyppigere ACR20 respons enn placebo. Lavere doser var mindre effektive, mens dosering 40 mg hver uke eller 80 mg hver annen uke ikke ga noen ytterligere behandlingsgevinst. Funksjonsundersøkelser viste i alle fire studier statistisk signifikant større forbedring i uførhetsindeksen ved behandling med adalimumab sammenlignet med placebo.

Om lag 30% av pasientene i de kliniske studiene fikk ikke effekt av behandlingen. Eventuell effekt kom relativt raskt. ACR20 respons etter 1–2 uker var signifikant høyere enn for placebo. Påviselig klinisk respons oppnås vanligvis innen 12 uker. Dersom en pasient ikke har oppnådd effekt i løpet av denne tiden synes det ikke å være grunnlag for videre behandling.

Antistoffer mot adalimumab og klinisk betydning for effekt

Når adalimumab ble gitt sammen med metotreksat, utviklet færre pasienter antistoffer mot adalimumab i forhold til ved monoterapi. Dette ser ut til å ha betydning for klinisk effekt, og adalimumab anbefales derfor gitt i kombinasjon med metotreksat.

Bivirkninger
Bivirkninger av adalimumab er forholdsvis hyppige. Bivirkningene fordeler seg på uspesifikke bivirkninger som allergiske reaksjoner og bivirkninger som kan ha sammenheng med virkningsmekanismen, for eksempel infeksjoner. Vanlige bivirkninger (mer enn en av 100 pasienter) er blant annet infeksjoner (særlig øvre luftveisinfeksjoner og urinveisinfeksjoner), utslett, abnormale laboratorietester, samt reaksjoner på injeksjonsstedet som smerte, blødning og utslett. Mindre vanlig er allergiske reaksjoner. Sepsis og tuberkulose er også beskrevet, som for andre biologiske legemidler. Økt risiko for infeksjoner er en klasserelatert bivirkning. Det kan se ut til at behandling med Humira gir en økt prevalens av maligne tilstander.

Sikkerhet
Det bør utvises varsomhet ved bruk av preparatet til pasienter som har hatt gjentatte infeksjoner eller som har underliggende lidelser som predisponerer for infeksjoner. Pasienter følges nøye med henblikk på infeksjoner før, under og etter behandling med Humira. Da fullstendig eliminasjon av adalimumab kan ta opp til fem måneder, bør overvåkingen fortsette ut denne perioden. Behandling med adalimumab bør ikke innledes hos pasienter med aktive, kroniske eller lokaliserte infeksjoner, før infeksjonene er under kontroll. Pasienter som utvikler infeksjoner i løpet av behandlingen bør overvåkes nøye. Dersom pasienten utvikler alvorlig infeksjon (for eksempel lungebetennelse, sepsis, osteomyelitt) bør behandlingen seponeres inntil infeksjonene er under kontroll. Alle pasienter må vurderes med henblikk på aktiv eller latent tuberkulose før behandling med Humira innledes, og man må være oppmerksom på risiko for falsk negativ test under behandling med adalimumab. Hvis latent tuberkulose diagnostiseres, skal nødvendig profylakse innledes før start av eventuell behandling med Humira, og det må i slike tilfeller gjøres en nøye avveining mellom nytte og risiko ved behandlingen, og infeksjonsmedisinsk ekspertise bør konsulteres.

Pasienter med demyeliniserende sykdom eller nyoppståtte symptomer som kan skyldes slik sykdom må følges svært nøye. Vaksinering med levende vaksine under behandling med adalimumab anbefales ikke, da data mangler. En pasient som må opereres under behandling med Humira skal følges nøye opp for infeksjoner. Det er pålagt videre undersøkelser vedrørende produktets immunogenisitet.

For andre TNF-antagonister har det vært observert forverret hjertesvikt og økt mortalitet hos pasienter med allerede eksisterende hjertesvikt. Det bør derfor utvises varsomhet også ved bruk av adalimumab hos pasienter med lett hjertesvikt (NYHA klasse I/II). Behandlingen skal seponeres hos pasienter som utvikler nye eller forverrede symptomer på hjertesvikt.

Kontraindikasjoner for bruk av Humira er aktiv tuberkulose eller annen alvorlig infeksjon som sepsis, samt opportunistiske infeksjoner. Moderat til alvorlig hjertesvikt (NYHA klasse III/IV), da andre TNF-hemmere har medført forverring av denne lidelsen.

Overdosering
Det er ikke observert dosebegrensende toksisitet under kliniske utprøvinger på pasienter med reumatoid artritt ved multiple intravenøse doser på inntil 10 mg/kg.

Graviditet og amming
Ved hemming av TNF kan adalimumab påvirke den normale immunresponsen hos nyfødte. Kvinner i fruktbar alder skal derfor benytte hensiktsmessig prevensjon under behandlingen og fortsette å bruke det i minst 5 måneder etter siste behandling. Humane antistoffer skilles ut i morsmelk. Selv om man ikke har data som gjelder adalimumab, skal amming derfor unngås i minst 5 måneder etter siste behandling.

Interaksjoner
Kombinasjon av Kineret (anakinra) og Enbrel (etanercept) gir en økt risiko for alvorlige infeksjoner og nøytropeni uten øket positiv effekt. Kombinasjon av adalimumab med andre biologiske, betennelsesdempende midler frarådes. Ingen interaksjoner med andre DMARD’s er beskrevet.

Farmakokinetikk og farmakodynamikk
Konsentrasjonen i leddvæsken varierte i de kliniske studiene fra 31% til 96% av serumkonsentrasjonen. Det er ikke kjent om dette har betydning for effekten.

Se preparatomtalen for nærmere detaljer (2).
 

Dokumentasjonsgrunnlag
Anmeldelsen er basert på dokumentasjon i sentral godkjenningsprosedyre (CP) i EU: EPAR (European Public Assessment Report), spesielt SPC (Summary of Product Characteristics/Preparatomtale) og Scientific Discussion.
 
Litteratur

1. Legemiddelverkets overvåkingsliste
2. SPC (preparatomtale) for Humira.
3. European Public Assessment Report (EPAR) for Humira.

Kristin Lundqvist, forsker, Cand Pharm
Avdeling for legemiddelbruk