Legemiddelanmeldelse: Lyrica

Indikasjoner

Nevropatisk smerte: Lyrica er indisert ved behandling av perifer nevropatisk smerte hos voksne.

Epilepsi: Lyrica er indisert som tilleggsbehandling hos voksne med partielle anfall, med eller uten sekundær generalisering.

Dosering
Doseringsområdet er 150 mg til 600 mg per dag, fordelt på to eller tre doser.

Behandlingen startes med 150 mg per dag. Etter en uke kan dosen økes til 300 mg (eventuelt etter tre til sju dager ved nevropatiske smerter) basert på individuell respons. Etter ytterligere en uke kan dosen om nødvendig økes til maksimalt 600 mg daglig.

Barn og ungdom: Bruk til barn og ungdom < 18 år anbefales ikke, da sikkerhet og effekt i denne aldersgruppen ikke er klarlagt.

Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering ikke nødvendig

Nedsatt nyrefunksjon: Pregabalin utskilles gjennom nyrene som uendret legemiddel. Pregabalinclearance er direkte proporsjonal med kreatininclearance. Dosen må derfor justeres i forhold til kreatininclearance (CLcr), som angitt i egen tabell i preparatomtalen (1).

Behandling med pregabalin bør avsluttes gradvis over minimum en uke.

Klinisk effekt

Virkningsmekanisme:
Eksakt virkningsmekanisme er ikke kjent. Pregabalin er en analog til nevrotransmitteren GABA (gamma-aminosmørsyre) og bindes til en subenhet av de spenningskontrollerte kalsiumkanalene på nerveceller i sentralnervesystemet. Pregabalin reduserer nervecellenes eksitabilitet og hemmer frisettingen av nevrotransmittere som glutamat, noradrenalin og substans P. Betydningen av dette for klinisk effekt er ikke kjent.

Kliniske studier
Nevropatisk smerte: Pregabalin har i kliniske studier vist effekt på diabetisk perifer nevropati og postherpetisk neuralgi. Pregabalin er undersøkt i 12 kontrollerte studier med inntil 13 ukers varighet, med dosering to ganger daglig eller tre ganger daglig. Som tilleggsmedikasjon kunne paracetamol brukes ved behov i alle studiene. Bruk av antidepressiva og antidiabetika kunne fortsette, samt acetylsalisylsyre som tromboseprofylakse og i noen
studier lorazepam.

Sikkerhet og effekt ble vurdert lik for de to doseringsregimene. I kliniske studier på inntil 13 uker ble smertereduksjon observert i løpet av første uke og vedvarte gjennom behandlingsperioden. I kontrollerte kliniske studier hadde 35% av pasientene behandlet med pregabalin og 18% av pasientene behandlet med placebo, en 50% forbedring i smerteskåre. For pasienter som ikke ble søvnige, ble forbedring sett hos 33% av pasientene behandlet med pregabalin og hos 18% av pasientene behandlet med placebo. For pasienter som ble søvnige var responsraten 48% på pregabalin og 16% på placebo. I en åtteukers studie (n=253) ble pregabalin 600 mg daglig undersøkt mot amitriptylin 75 mg daglig som aktiv kontroll. Det kunne ikke påvises signifikant forskjell i effekt mellom pregabalin og amitriptylin, men det var en trend mot at amitriptylin hadde bedre effekt enn pregabalin.

Mangelen på flere sammenlignende studier er en svakhet i dokumentasjonen for pregabalin. I tillegg ekskluderte mange av studiene pasienter som tidligere hadde hatt manglende effekt av gabapentin, slik at effekten av pregabalin hos denne pasientgruppen bør dokumenteres ytterligere.

Epilepsi: Effekt av pregabalin er undersøkt i 3 placebokontrollerte studier av inntil 12 ukers varighet, hos totalt 1300 voksne med partielle anfall med eller uten sekundær generalisering, hvor standard antiepileptisk behandling hadde vist utilfredsstillende effekt. Pasientene fortsatte med standard antiepileptika under studien, med unntak av gabapentin og vigabatrin.

Pregabalin ble dosert to eller tre ganger daglig, og sikkerhet og effekt ble vurdert lik for de to doseringsregimene. Redusert anfallsfrekvens ble observert i løpet av første uke, og vedvarte så lenge studien varte. Selv om det er vist effekt i korttidsstudier, er fortsatt effekt ved langtidsbehandling ikke tilfredsstillende dokumentert.

Sikkerhet og bivirkninger
Mest vanlige bivirkninger er svimmelhet (30%) og søvnighet (23%). Andre vanlige bivirkninger (>1/100) er blant andre økt appetitt og vektøkning, perifert ødem, eufori, forvirring, irritabilitet, oppmerksomhets- og koordinasjonsproblemer, unormal gange, sløret syn, dobbeltsyn, oppkast, erektil dysfunksjon, redusert libido.

Vektøkning viste seg i de kliniske studiene etter cirka to uker, og så ut til å være doseavhengig og vedvarende under behandlingen. Det ble sett en gjennomsnittlig vektøkning på 1,6 kg hos pasienter som fikk pregabalin, mot 0,3 kg hos de som fikk placebo. Vektøkning hos pasienter med diabetes var ikke større enn hos andre, og var ikke assosiert med tap av glykemisk kontroll.

Svimmelhet og søvnighet kan øke forekomsten av skader ved fall hos eldre. Dette ble sett spesielt ved høyere dosering av pregabalin. Hos diabetespasienter som får vektøkning under behandling med pregabalin, kan det være nødvendig å justere doseringen av antidiabetika. Pregabalin skal ikke brukes av pasienter med sjeldne arvelige lidelser som galaktoseintoleranse eller glukose-galaktose-malabsorpsjon, eller av pasienter med en spesiell form for arvelig laktasemangel (the Lapp lactase deficiency). Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Lyrica bør derfor ikke brukes hos gravide, selv om risiko hos menneske er ukjent. Kvinner i fruktbar alder skal benytte sikker prevensjon under behandlingen. Det er ukjent om pregabalin skilles ut i morsmelk hos mennesker, men pregabalin skilles ut i melk hos rotter. Bruk av pregabalin er derfor ikke anbefalt under amming.

Utvikling av hemangiosarkom er sett i mus og skjer via artsspesifikk aktivering av blodplater. Dette ser ikke ut til å være assosiert med økt risiko hos mennesker. Det er imidlertid satt krav til produsenten om at dette skal dokumenteres ytterligere etter markedsføring.

Interaksjoner
Pregabalin kan forsterke den effekten etanol og sentralt virkende legemidler som benzodiazepiner og opiater har på kognitive funksjoner som oppmerksomhet og reaksjonstid.

Farmakokinetikk og farmakodynamikk
Se preparatomtalen for nærmere detaljer (1).

Dokumentasjonsgrunnlag
Anmeldelsen er basert på dokumentasjon i sentral godkjenningsprosedyre (CP) i EU:
EPAR (European Public Assessment Report), spesielt SPC (Summary of Product Characteristics / Preparatomtale) og Scientific Discussion.

Magnhild Berge, seniorrådgiver, cand.med
Avdeling for legemiddelbruk

Litteratur

1. Norsk preparatomtale for Lyrica 
2. EMEA. European Public Assessment Report (EPAR) for Lyrica.