Legemiddelanmeldelse: Melagatran AstraZeneca og Exanta

• Exanta og Melagatran trekkes fra markedet

Indikasjon (begge legemidler):
Forebygging av venøse tromboemboliske hendelser ved elektiv proteseoperasjon i kne- eller hofteledd.

Dosering
Behandling initieres med subkutan injeksjon etter kirurgi. Tidspunktet for den første injeksjonen må overholdes nøye. Anbefalt dosering er: Melagatran 3 mg/0,3 ml injiseres postoperativt subkutant minst 4 timer og ikke senere enn 8 timer etter avsluttet kirurgi, forutsatt at tilfredsstillende hemostase er oppnådd etter avsluttet operasjon og deretter 2 ganger daglig i 1 til 2 dager. Så snart pasienten kan innta tabletter gis en 24 mg ximelagatran-tablett to ganger daglig. Når forlenget antikoagulasjonsbehandling anses som nødvendig bør pasientene overføres til annen behandling hvor erfaring med forlenget profylakse finnes.

Klinisk effekt

Virkningsmekanisme
Melagatran er en potent kompetitiv og reversibel lavmolekylær direktehemmer av serinprotease a-trombin. Dette enzymet omdanner fibrinogen til fibrin i koagulasjonskaskaden, og dermed forhindres trombedannelse ved hjelp av trombininhibering.  Melagatran hemmer både fritt og fibrinbundet trombin og trombinindusert plateaggregering.

Kliniske studier
Pasientene i hovedstudien besto av 2874 personer med kreatininclearance over 30 ml/min som var minst 18 år og gjennomgikk store elektive proteseoperasjoner i hofte- eller kneledd. Studien var multisentrisk, dobbel blind og randomisert, hvor effekt av behandling med melagatran etterfulgt av ximelagatran ble sammenlignet med enoksaparin med hensyn til profylakse av tromboemboliske hendelser (distale og proksimale DVT og lungeemboli). Melagatran 3 mg/0,3 ml ble injisert subkutant minst 4 timer etter avsluttet operasjon hos 
1439 pasienter og deretter gitt 2 ganger daglig i 1 til 2 dager. Så snart pasienten var i stand til å innta tabletter ble en 24 mg ximelagatran-tablett gitt to ganger daglig. Enoksaparin (40 mg en gang daglig) ble gitt subkutant til 1435 pasienter, og den første injeksjonen ble gitt dagen før kirurgi. Begge behandlingene varte mellom 8 og 
11 dager med en oppfølgingsperiode på 4-6 uker etter operasjon.

Når første dose melagatran ble gitt mellom 4 og 12 timer etter operasjon var risikoen for proksimale tromboemboliske hendelser sammenlignbare for de to gruppene. Derimot var det en viss, men ikke signifikant (p=0,052) økning i risikoen for totale tromboemboliske hendelser med melagatran etterfulgt av ximelagatran sammenlignet med enoksaparin. Denne forskjellen skyldes økt hyppighet av distale DVT (4,1%).  Den kliniske relevansen av dette er ikke kjent. Forekomsten av symptomatiske tromboemboliske hendelser gjennom hele oppfølgingsperioden var sammenlignbar. En ikke planlagt subanalyse viste en 0,5% økning i distale DVT (ikke signifikant) selv om første dose av melagatran ble gitt mellom 4 og 8 timer etter operasjon (godkjente doseringsregimet).

Sikkerhet og bivirkninger
Sikkerheten ved melagatran etterfulgt av ximelagatran er studert hos 4208 pasienter som har gjennomgått planlagt ortopedisk kirurgi av nedre ekstremiteter og behandling i opptil 11 dager.

Uavhengig av tiden for første dose var alvorlige blødningsepisoder sammenlignbare i de to gruppene, mens behovet for transfusjon var statistisk signifikant lavere med melagatran etterfulgt av ximelagatran (33,3%) enn med enoksaparin (39,3%). En økning av alvorlige blødninger ble sett hos pasienter som fikk sin første dose av ximelagatran før 8 timer (1,6%) sammenlignet med senere enn 8 timer (1,23%) etter avsluttet kirurgi. De vanligste ikke-blødningsrelaterte bivirkningene var kvalme og oppkast. Unormale leverfunksjonstester var også vanlig, og legemidlene er kontraindisert ved nedsatt leverfunksjon eller dersom ALAT er 2 ganger høyere enn øvre normalverdi målt før operasjon.

Legemidler som virker på hemostasen og/eller koagulasjonen bør ikke gis samtidig med melagatran/ximelagatran, da det kan forventes å medføre økt blødningsrisiko. Acetylsalisylsyre og NSAIDs i doser < 500 mg/dag kan brukes med forsiktighet.

Overdosering: Det finnes ingen spesifikk antidot mot melagatran, og rutinemessige koagulasjonstester er uegnede for evaluering av koagulasjonsstatus.

Pålagte studier etter markedsføring
Myndighetene har satt som vilkår for godkjenning av Melagatran AstraZeneca og Exanta at det gjennomføres studier for å undersøke legemidlets effekt nærmere, herunder den kliniske betydningen av en økt hyppighet for distale DVT hos hofteopererte og sikkerhet relatert til blødninger, særlig hos pasienter med moderat nyresvikt og hos eldre, sammenlignet med enoksaparin.

Farmakokinetikk og farmakodynamikk
Se preparatomtalen for nærmere detaljer.

Dokumentasjonsgrunnlag for anmeldelsen: Dokumentasjon fra gjensidig anerkjennelsesprosedyre (MRP) i EU (ikke offentlig tilgjengelig).

Torny Kaasbøll, rådgiver
Avdeling for legemiddelgodkjenning

Sofie Hexeberg, overlege, dr.med
Avdeling for legemiddelbruk


Litteratur

1. Preparatomtale for Melagatran AstraZeneca og Exanta.