Legemiddelanmeldelse: Yentreve

Indikasjon
Yentreve er indisert for kvinner til behandling av moderat til alvorlig stressinkontinens.

Dosering
Anbefalt dose Yentreve er 40 mg 2 ganger daglig, med eller uten mat. Pasientens nytte og toleranse av behandlingen bør evalueres etter 2-4 uker og deretter regelmessig. Dersom kvinnen opplever plagsomme bivirkninger utover 4 uker, kan dosen reduseres til 20 mg 2 ganger daglig. Det foreligger imidlertid kun begrensede effektdata til å underbygge Yentreve 20 mg 2 ganger daglig. Ved å kombinere Yentreve med bekkenbunnstrening kan det oppnås en bedre effekt enn med hver behandling alene.

Klinisk effekt
Virkningsmekanisme
Duloksetin er en kombinert serotonin og noradrenalin reopptakshemmer. Duloksetin hemmer svakt reopptaket av dopamin uten signifikant affinitet for histaminerge, dopaminerge, kolinerge eller adrenerge reseptorer.
I dyreforsøk fører et forhøyet nivå av serotonin og noradrenalin i sakral spinalmarg til økt tonus i urinrøret via en forsterket nervus pudendus-stimulering av urinrørets tverrstripede lukkemuskel kun i løpet av lagringsfasen av vannlatningssyklusen. En lignende mekanisme hos kvinner er antatt å resultere i kraftigere urethra-lukking under lagringsfasen med fysisk stress.

Kliniske studier
Effekten av duloksetin 40 mg gitt to ganger daglig for behandling av stressinkontinens (> 7 inkontinensepisoder per uke i fase 3 studier og > 4 inkontinensepisoder per uke i fase 2-studier) er undersøkt i fire dobbelt blinde, randomiserte, placebokontrollerte studier over 12 uker hvor 1913 kvinner (22-83 år) med stressinkontinens ble randomisert til duloksetin (958 pasienter) og placebo (955 pasienter). Primære endepunkt var antall inkontinensepisoder (IEF) og inkontinensspesifikk livskvalitet (I-QoL). Duloksetin har vist en større effekt på IEF og I-QoL enn placebo, men resultatene var ikke statistisk signifikante i alle studiene.

Tabell 1. % endring i antall inkontinensepisoder (IEF)
fra studiestart til studieslutt

Størrelsen på den relative effekten av duloksetin på IEF var ca 50 -58 %, mens placeboeffekten var 27% - 40%. Antall inkontinensepisoder ved studiestart i fase 3 studiene var 17-19, og absolutt median reduksjon i antall inkontinensepisoder per uke var 1,5–3,0–3,9 sammenlignet med placebo. Dokumentert langtidseffekt (>12 uker) foreligger ikke.

Tabell 2. Inkontinensepisoder (IEF) analysert etter alvorlighetsgrad av inkontinens ved    studiestart
(<14 IEF, > 14 IEF)

Når resultatene ble analysert med hensyn til alvorlighetsgrad av inkontinens (<14 IEF per uke og > 14 IEF per uke) var effekten av duloxetin sammenlignet med placebo betydelig svakere for pasienter med IEF < 14 per uke. Indikasjonen er derfor begrenset til behandling av kvinner med moderat til alvorlig stressinkontinens.

Duloksetin har vist en større reduksjon i IEF sammenlignet med både placebo og bekkenbunnstrening hver for seg i en blindet, randomisert og kontrollert studie over 12 uker. Det kan imidlertid stilles spørsmål ved om 12 uker var lang nok tid til å få frem maksimal effekt av bekkenbunnstrening. Resultatene fra denne studien indikerer imidlertid at duloksetin kan gi en tilleggseffekt til pasienter som allerede gjør bekkenbunnstrening.

Sikkerhet og bivirkninger
De vanligste rapporterte bivirkningene (> 10 %) er kvalme, munntørrhet, tretthet, søvnforstyrrelser og forstoppelse. Yentreve er kontraindisert ved leversykdom, graviditet, amming og ved samtidig bruk av ikke-selektive, irreversible monoaminooksidasehemmere og CYP1 A2-hemmere som fluvoksamin, ciprofloksacin og enoxacin. Forsiktighet må spesielt utvises hos pasienter med tidligere mani, pasienter med en bipolar lidelse, kramper, forhøyet intraoculært trykk og risiko for trangvinklet glaukom. Forsiktighet må også utvises hos pasienter som bruker antikoagulantia, legemidler som påvirker platefunksjonen og sentralt virkende legemidler eller substanser. Yentreve bør ikke brukes sammen med serotonerge antidepressiva pga fare for serotonergt syndrom.

Suicidale tanker kan oppstå under eller like etter avsluttet behandling. Ved seponering anbefales halv dose over to uker.

Farmakokinetikk og farmakodynamikk
Se preparatomtalen for nærmere detaljer (2).
  

Dokumentasjonsgrunnlag
Anmeldelsen er basert på European Public Assessment Report (EPAR) og norsk preparatomtale (Summary of Product Characteristics / SPC).



Sofie Hexeberg, overlege, dr.med
Avdeling for legemiddelbruk

Litteratur

1. Preparatomtale for Yentreve. 
2. EMEA. European Public Assessment Report for Yentreve.