Insulin glargin (Lantus)

 

Lantus har følgende indikasjon: Til behandling av voksne, ungdom og barn fra 6 år med diabetes mellitus som krever behandling med insulin. Indikasjonen omfatter pasienter med både diabetes type 1 og 2. Sanofi Aventis har imidlertid kun søkt om refusjon for pasienter med diabetes type 1. Sanofi Aventis har i alt søkt om generell pliktmessig refusjon for insulin glargin to ganger. Også den første søknaden ble avslått.

Det sentrale i behandlingen av diabetes er å unngå hendelser som fører til forringet livskvalitet og for tidlig død. Slike hendelser er særlig knyttet til komplikasjoner ved diabetes, både akutte og langtidskomplikasjoner. Et sentralt dilemma i behandlingen av diabetes er at ønsket om å redusere blodsukkernivået, av hensyn til å unngå senkomplikasjoner, kan komme i konflikt med økende hyppighet av hypoglykemier. Glykosylert hemoglobin (HbA_1c) er et viktig mål på blodsukkernivået. Det er gjort studier som viser at det er en sammenheng mellom HbA_1c og senkomplikasjoner ved diabetes.

Legemiddelverket har funnet åtte relevante studier av effekten av Lantus (insulin glargin) sammenliknet med NPH-insulin. Når det gjelder effekten på blodsukkerkontrollen målt ved HbA_1c spriker resultatene fra studiene. Fire av studiene viser ikke signifikant bedre effekt av insulin glargin enn langtidsvirkende NPH-insulin. Dette var fire store studier som ble gjennomført i forbindelse med søknad om godkjenning av legemidlet. Disse studiene var designet for å vise at Lantus ikke var dårligere enn NPH-insulin.

Fire andre mindre studier utført i etterkant av godkjenningen viser at insulin glargin gir en bedring i HbA_1c på cirka 0,4–0,5% (absolutt). I en av disse siste studiene ble det gitt forskjellig måltidsinsulin i de to behandlingsalternativene. To andre av de mindre studiene ble utført med et annet behandlingsopplegg enn det som er vanlig i Norge dvs at NPH-insulin er gitt hyppigere. Samlet sett konkluderer Legemiddelverket med at Lantus har omtrent samme effekt på HbA_1c som NPH-insulin.

Aventis har fått laget en meta-regresjonsanalyse der man har slått sammen individdata fra fem av studiene, og analysert sammenhengen mellom behandling, blodsukker og hypoglykemier. Analysen er vurdert av Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og funnet utført på en grundig måte. Bakgrunnen for å velge denne tilnærmingen er å best mulig synliggjøre konsekvenser av dilemmaet i behandlingen av diabetes som er beskrevet i avsnittet over.

Analysen viser at det er potensiale for en klinisk relevant reduksjon i HbA_1c ved behandling med insulin glargin sammenliknet med NPH-insulin, gitt at pasientene som behandles opplever samme frekvens av alvorlige hypoglykemier bekreftet ved en blodglukosemåling under 2 mmol/l. Gruppen pasienter som opplever denne typen alvorlige hypoglykemier er imidlertid liten. Legemiddelverket finner det derfor ikke dokumentert at sammenhengen mellom type insulin, HbA1c og hypoglykemier gjelder for andre enn de som opplever alvorlige hypoglykemier. Dette er en relativt beskjeden andel av pasientene med diabetes.

Vurderingen av risiko for hypoglykemi i de sammenlignende studiene vanskeliggjøres av store forskjeller i både forekomst og definisjoner av hypoglykemi. Studiene antyder at antall milde insulinfølinger, særlig om natten, kan reduseres noe ved bruk av Lantus ved type 1-diabetes.

Statens legemiddelverk har nylig utgitt en terapianbefaling om langtidsvirkende insulinanaloger. Anbefalingen er som følger:

Ved oppstart av insulinbehandling er NPH-insulin førstevalg som langtidsvirkende insulin. Det er ingen grunn til at pasienter med velregulert diabetes uten alvorlig hypoglykemiproblematikk skal skifte fra NPH-insulin til insulin glargin eller insulin detemir. Behandling med insulinanaloger bør startes av leger med erfaring i insulinbehandling. Anbefalingene er gradert etter kvalitetskriteriene angitt i tabelloversikten under. Type 1 diabetes mellitus: Insulin glargin og insulin detemir kan forsøkes hos pasienter som ved behandling med NPH-insulin: har hyppige insulinfølinger om natten ikke oppnår behandlingsmålet for HbA1c pga tilbakevendende insulinfølinger som kan relateres til bruk av NPH-insulin har særskilt store symptomgivende blodglukosesvingninger

 

Ved behandling av milde nattlige hypoglykemier synes insulin glargin å kunne ha en fordel sammenliknet med NPH-insulin. Legespesialister, som har uttalt seg til Blåreseptnemnda, har anslått at cirka 20–30% av pasientene med diabetes type 1 har særlige problemer med nattlige hypoglykemier. Betydningen av reduserte antall milde hypoglykemier i en helseøkonomisk sammenheng er antakelig beskjeden. Dette er hendelser som er kortvarige og ikke fører til inngripen fra helsepersonell. De kan også ha mer langvarig effekt på pasientenes livskvalitet gjennom pasientenes frykt for hypoglykemier. Det er imidlertid ikke vist at insulin glargin kan fjerne risikoen for hypoglykemier fullstendig. Effekt på livskvalitet ved en reduksjon av milde hypoglykemier, gjennom redusert frykt for hypoglykemier, er usikker og dårlig dokumentert. Det er også slik at nattlige hypoglykemier kun er et særlig problem for en del av pasientene med diabetes type 1.

 

Sanofi Aventis har utviklet en helseøkonomisk modell for å analysere kostnadseffektiviteten ved behandling med insulin glargin sammenliknet med langtidsvirkende NPH-insulin. I den siste versjon av modellen er det gjort en antagelse om en forskjell i effekt på HbA_1c mellom Lantus og NPH-insulin på 0,2%, og at Lantus reduserer forekomsten av alvorlige hypoglykemier. Dokumentasjonen for at Lantus kan redusere forekomsten av alvorlige hypoglykemier er imidlertid mangelfull. Muligheten for reduksjon i milde hypoglykemier er ikke utforsket i modellen. Det er i denne versjonen ikke lagt inn konsekvenser av frykt for hypoglykemi. Resultatet av analysen viser at Lantus vil medføre merkostnader på omtrent 80 000 kroner per vunnet leveår. Sensitivitetsanalyser viser at resultatene av modellen er svært følsomme for antagelser om reduksjonen i HbA1c. Ved en reduksjon på mellom 0,05% og 0,1% vil kostnadene per kvalitetsjustert leveår øke til mellom 250 000 og 500 000 kroner.

Blåreseptnemnda behandlet langtidsvirkende insulinanaloger i sitt møte den 25. januar 2005. Nemnda sluttet seg til terapianbefalingene over, og kom til at disse legemidlene synes å ha dokumentert relevant klinisk mereffekt kun for subgrupper av pasienter med diabetes type 1. Nemnda var opptatt av at man fant fram til kriterier for å skille ut disse pasientene. Videre konkluderte man med at det ikke var dokumentert at disse legemidlene var kostnadseffektive for det store flertall av pasienter med diabetes type 1.

Lars Granum
seniorrådgiver, seksjon for legemiddelrefusjon

Erik Hviding
seksjonssjef, seksjon for legemiddelrefusjon