Insulin detemir (Levemir)

Insulin detemir har beskjedne kliniske fordeler sammenliknet med langtidsvirkende NPH-insulin, men koster betydelig mer. Fordelene er til dels ikke kliniske relevante, eller de gjelder kun en undergruppe av pasienter med diabetes type 1. Legemiddelverket finner derfor at kostnadene ved insulin detemir ikke står i et rimelig forhold til den behandlingsmessige verdien. Søknaden om opptak i blåreseptforskriftens § 9 er avslått.

Insulin detemir (Levemir) har indikasjon for behandling av diabetes mellitus. Novo Nordisk har søkt om refusjon etter blåreseptforskriftens § 9 for denne indikasjonen, dvs både diabetes type 1 og type 2. Refusjon for pasienter med diabetes type 2 avslås imidlertid da det ikke er innlevert helseøkonomisk dokumentasjon når det gjelder disse pasientene. Det som er skrevet nedenfor gjelder søknaden om refusjon for pasienter med diabetes type 1.

Det sentrale i behandlingen av diabetes er å unngå hendelser som fører til forringet livskvalitet og for tidlig død. Slike hendelser er særlig knyttet til komplikasjoner ved diabetes, både akutte og langtidskomplikasjoner. Et sentralt dilemma i behandlingen av diabetes er at ønsket om å redusere blodsukkernivået, av hensyn til å unngå senkomplikasjoner, kan komme i konflikt med økende hyppighet av hypoglykemier. Glykosylert hemoglobin (HbA_1c) et viktig mål på blodsukkernivået. Det er gjort studier som viser at det er en sammenheng mellom HbA_1c og senkomplikasjoner ved diabetes.

Legemiddelverket har funnet fem sentrale randomiserte kliniske studier av insulin detemir sammenliknet med langtidsvirkende NPH-insulin. Av disse fem studiene er det kun to som viser at insulin detemir har signifikant bedre effekt på HbA1c, og i en av dem ble det gitt ulikt måltidsinsulin i de to studiearmene. I forbindelse med godkjenningen av Levemir i EMEA ble det gjort en meta-analyse basert på tre av disse studiene. Denne viser at behandling med insulin detemir ga en absolutt reduksjon i HbA_1c på 0,11% (95% KI 0,01–0,20) sammenliknet med NPH-insulin. Før oppstart av studiene ble en forskjell i HbA_1c på 0,4 % (absolutt) definert som klinisk relevant.

Samlet sett viser studiene at Levemir kan ha effekt på mindre alvorlige nattlige hypoglykemier. Kun i studien som hadde ulikt måltidsinsulin i de to armene, hadde insulin detemir en signifikant bedre effekt på alvorlige hypoglykemier enn langtidsvirkende NPH-insulin.

Det er viktig å understreke at flertallet av pasienter med diabetes type 1 ikke har særlige problemer med nattlige hypoglykemier. Kliniske eksperter har anslått at 20–30% av pasientene har problemer med slike hypoglykmier (jf. møte i Blåreseptnemnda 25. januar 2005).

De randomiserte studiene viser en konsistent, men beskjeden, lavere kroppsvekt i insulin detemir-gruppen sammenliknet med NPH-gruppen. Vektforskjellen er mindre enn 1 kg i løpet av 4–6 måneder. Effekten av å unngå en så liten vektøkning for type 1 diabetikere er av Blåreseptnemnda bedømt som ikke klinisk relevant. Pasienter med diabetes type 1 har vanligvis mindre problemer med fedme og vektøkning enn pasienter med type 2 diabetes.

Statens legemiddelverk har nylig utgitt en terapianbefaling når det gjelder langtidsvirkende insulinanaloger.
Anbefalingen er som følger:

Ved oppstart av insulinbehandling er NPH-insulin førstevalg som langtidsvirkende insulin. Det er ingen grunn til at pasienter med velregulert diabetes uten alvorlig hypoglykemiproblematikk skal skifte fra NPH-insulin til insulin glargin eller insulin detemir. Behandling med insulinanaloger bør startes av leger med erfaring i insulinbehandling. Anbefalingene er gradert etter kvalitetskriteriene angitt i tabelloversikten under.  Type 1 diabetes mellitus: Insulin glargin og insulin detemir kan forsøkes hos pasienter som ved behandling med NPH-insulin: har hyppige insulinfølinger om natten ikke oppnår behandlingsmålet for HbA1c  pga tilbakevendende insulinfølinger som kan relateres til bruk av NPH-insulin har særskilt store symptomgivende blodglukosesvingninger

Ved oppstart av insulinbehandling er NPH-insulin førstevalg som langtidsvirkende insulin. Det er ingen grunn til at pasienter med velregulert diabetes uten alvorlig hypoglykemiproblematikk skal skifte fra NPH-insulin til insulin glargin eller insulin detemir. Behandling med insulinanaloger bør startes av leger med erfaring i insulinbehandling. Anbefalingene er gradert etter kvalitetskriteriene angitt i tabelloversikten under.
 

Legemiddelkostnaden for insulin detemir er betydelig høyere enn alternativet. Årskostnaden for behandling med insulin detemir er beregnet til 3 100–4 000 kroner, mens årskostnaden for langtidsvirkende NPH-insulin er beregnet til 1 800–2 300 kroner. Det vil si at årskostnaden ved bruk av insulin detemir er om lag 75% høyere enn ved bruk av vanlig NPH-insulin.

Novo Nordisk har utført en helseøkonomisk analyse av insulin detemir. Denne er basert på en helseøkonomisk modell der man sammenlikner insulin detemir kombinert med insulin aspart (hurtigvirkende insulinanalog) med NPH-insulin kombinert med humant hurtigvirkende insulin. Ved at modellen ikke opererer med likt måltidsinsulin i de to alternativene, isolerer ikke modellen den helseøkonomiske gevinsten ved behandling med insulin detemir. Legemiddelverket finner derfor modellen lite relevant for problemstillingen.

Selv om EMEAs meta-analyse viser at Levemir kan gi en beskjeden reduksjon i HbA_1c er dette beheftet med en viss usikkert i og med at konfidensintervallet nesten omfatter null. Det er grunn til å tro at endringer i antagelsen om størrelsen på reduksjonen i HbA_1c i stor grad påvirker kostnadseffektiviteten. I refusjonssøkers modell, der det er antatt en reduksjon i HbA_1c på 0,15%, ligger kostnad per QALY vunnet relativt høyt (400 000 kroner eller høyere). En lavere effekt er sannsynlig (f. eks ned mot eller lavere enn 0,1%) og dette vil antakelig gi et resultat som vanligvis ikke vil regnes som kostnadseffektivt. Modellen inkluderte ikke helseøkonomisk gevinster av redusert antall milde hypoglykemier.

Blåreseptnemnda behandlet langtidsvirkende insulinanaloger i sitt møte den 25. januar 2005. Nemnda sluttet seg til terapianbefalingene over, og kom til at disse legemidlene synes å ha dokumentert relevant klinisk mereffekt kun for subgrupper av pasientene med diabetes type 1. Nemnda var opptatt av at man fant fram til kriterier for å skille ut disse pasientene. Videre konkluderte man med at det ikke var dokumentert at disse legemidlene var kostnadseffektive for det store flertall av pasienter med diabetes type 1.

Insulin detemir har beskjedne kliniske fordeler sammenliknet med langtidsvirkende NPH-insulin, men koster betydelig mer. Fordelene er til dels ikke kliniske relevante eller de gjelder kun en undergruppe av pasienter med diabetes type 1. Hovedfordelen ved insulin detemir synes å være at det for en undergruppe av pasienter med diabetes type 1 kan gi en viss reduksjon i frekvensen av milde nattlige hypoglykemier. Dette er imidlertid ikke inkludert i refusjonssøkers helseøkonomiske analyse. Milde hypoglykemier antas å ha en beskjeden betydning i en helseøkonomisk sammenheng da de i relativt liten grad påvirke pasientenes samlede livskvalitet og ressursbruken i helsevesenet, fordi de er kortvarige og ikke nødvendiggjør inngripen fra helsepersonell.

Den innsendte helseøkonomiske analysen har betydelige mangler, og dokumenterer ikke at legemidlet er kostnadseffektivt sammenliknet med annen relevant behandling. Legemiddelverket finner derfor at kostnadene ved insulin detemir ikke står i et rimelig forhold til den behandlingsmessige effekten (jfr Legemiddelforskriftens § 14-13). Søknaden om opptak i blåreseptforskriftens § 9 er avslått. Det kan søkes om individuell refusjon for insulin detemir jfr. Blåreseptforskriften § 10.a.