Legemiddelverkets sammenfatning og vurderingStatens legemiddelverk har anbefalt at det ytes refusjon etter ”Blåreseptforskriftens” §9 punkt 12j; Tromboemboliprofylakse for Plavix (klopidogrel) til pasienter som har gjennomgått en koronar intervensjon med innleggelse av stent og til pasienter med akutt koronart syndrom (AKS) (ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt uten ST hevning). Refusjon er begrenset til 9 måneders behandling og gis kun etter resept fra sykehus. CURE-studien hvor Plavix og ASA ble sammenlignet med placebo og ASA hos pasienter med AKS i inntil 12 måneder (median 9 måneder), danner grunnlaget for refusjonsvurderingen. Plavix er betydelig mer kostnadseffektiv de første 3 måneder av behandlingen enn senere. Antall unngåtte hendelser avtar sterkt etter de første 3 månedene, men medikamentkostnadene per måned er konstante. Om lag 90% av den positive effekten kommer i løpet av de første 3 månedene. |
Koronar hjertesykdom
Mange forhold bidrar til koronar hjertesykdom: arv, røyking, hyperlipidemi, hypertensjon, diabetes, overvekt og fysisk inaktivitet. Under begrepet koronar hjertesykdom faller blant annet angina pectoris og akutt koronarsyndrom (AKS). AKS omfatter ustabil angina pectoris, ikke-ST-hevningsinfarkt og ST-hevningsinfarkt. AKS er et alvorlig helseproblem både med hensyn på omfang og alvorlighet. En norsk studie fra 1996 viste at 18% av pasientene som ble lagt inn på sykehus under diagnosen akutt hjerteinfarkt døde på sykehuset (1). Ytterligere 10% av pasientene døde i løpet av de neste 6 månedene.
I en europeisk studie ble det påvist at cirka 12% av pasientene med diagnostisert AKS uten ST-elevasjon døde i løpet av 6 måneder (2). Studien ble utført i 25 europeiske land i 2000–2001. AKS innebærer følgelig en vesentlig forhøyet risiko for død, koronare hendelser og slag. Risikoen avtar imidlertid med tiden etter diagnosetidspunktet. Tall fra USA viser f.eks. at mortaliteten blant hjerteinfarkt pasienter er 10–15% det første året for deretter å synke til 3,5% årlig(4).
Plavix Plavix hemmer ADP-mediert blodplateaggregasjon. Dette gir lengre blødningstid og mindre risiko for trombose og emboli. Anbefalt dosering ved akutt koronar syndrom er en startdose på 300 mg og deretter 75 mg daglig.
Gjeldende indikasjon:
Klopidogrel er indisert for forebyggende behandling av aterotrombotiske hendelser hos:
- Pasienter med akutt koronarsyndrom uten ST-segment elevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-takk) i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA).
Legemiddeløkonomi
Refusjonssøker har med utgangspunkt i resultatene fra CURE-studien (5) laget en legemiddeløkonomisk modell som angir at Plavix koster mellom 6 600 og 9 300 NOK/sparte leveår avhengig av pasient populasjon. Behandlingsvarighet var i median 9 måneder. Det er usikkerhet knyttet til bruken av et sammensatt endepunkt samt risikoen for pasienter etter avsluttet behandling. Det primære endepunkt ble definert som summen av kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og slag. I sensitivitetsanalyser er det imidlertid vist at resultatet er relativt robust overfor endringer i disse forutsetningene. Selv ved å bruke en lavere effekt og høyere risiko synes Plavix-behandling i tillegg til ASA å være kostnadseffektiv i forhold til annen behandling innen hjerte-kar-området. Plavix er betydelig mer kostnadseffektiv de første 3 måneder av behandlingen enn senere. Antall unngåtte hendelser avtar sterkt etter de første 3 månedene, men medikamentkostnadene per måned er konstante. Cirka 90% av den positive effekten kommer i løpet av de første 3 månedene.
Anbefaling
Siden CURE-studien med 9 måneders median behandlingsvarighet er grunnlaget for de legemiddeløkonomiske analysene anbefaler Statens legemiddelverk at refusjon av Plavix for pasienter med AKS begrenses til 9 måneder.
Kostnadseffektiviteten sammenlignet med annen behandling innen samme terapiområde
Britiske National Institute for Clinical Excellence (NICE) har i sin rapport (7) vurdert klinisk effekt og kostnadseffektivitet i post-infarkt-behandling. Antitrombotiske legemidler (ASA, warfarin), beta-blokkere, ACE-hemmere og statiner har alle en veldokumentert sekundærprofylaktisk effekt. NICE har utført metaanalyser for disse medikamentene basert på tilgjengelige studier av tilfredsstillende kvalitet, og ut i fra dette laget kostnadseffektivitetsanalyser med et tidsperspektiv på 5 år (tabell 1). Analysene til NICE er relativt konservative på grunn av det korte tidsperspektivet. Både helsegevinster og kostnader er diskontert med en rate på 5%. Tallene er kun ment som bakgrunnsinformasjon for å sammenligne Plavix med annen anerkjent behandling innen hjerte-kar-området. Resultatene er oppgitt med 95% konfidensintervall. Ved sammenligning av resultatene må det tas høyde for at bruk av metaanalyser innebærer en del usikkerhetsmomenter. Den største usikkerheten er forbundet med at risikoprofilen til pasientene er forskjellig i hver enkelt studie. En annen vurdering som bør tas er hvorvidt forskjeller i behandlingsregime kan innvirke på studienes resultater. Legemiddelpriser og klinisk tradisjon er ikke vesentlig forskjellig mellom Storbritannia og Norge, slik at resultatene i tabell 1 kan benyttes som et utgangsestimat for en sammenligning av kostnadseffektivitet.
Tabell 1: Kostnadseffektivitet ved noen vanlige post-infarkt medikamenter i Storbritannia (7)
| Legemiddel/dosering |
Kostnad/sparte leveår i GB (NOK) |
95% konfidensintervall (NOK) |
ASA 75 mg
1 tablett daglig |
470 |
(300–1,900) |
Beta-blokker:
Metoprolol 100 mg,
2 tabletter daglig |
5,300 |
(3,500–8,300) |
ACE-hemmer:
Ramipril 5 mg,
2 tabletter daglig |
70,700 |
(41,300–189,000) |
Statin:
Simvastatin 20-40 mg,
1 tablett daglig |
88,400 |
(58,900–118,000) |
Generell refusjon
Legemiddelverket har tidligere anbefalt at det ble innvilget generell refusjon for Plavix etter forskrift av 18. april 1997 nr. 330, om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler og spesielt medisinsk utstyr § 9 pkt 12 j. Tromboemboliprofylakse. Det stilles følgende vilkår for refusjon:
|
Det ytes refusjon for behandling med Plavix (klopidogrel) til pasienter som har gjennomgått en koronar intervensjon med innlegging av stent eller til pasienter med akutt koronart syndrom (ustabil angina eller akutt hjerteinfarkt uten ST hevning). Refusjon av legemiddelet er begrenset oppad til 9 måneders behandling.
Plavix refunderes kun etter resept fra sykehus. |
Individuell refusjon
Legemiddelverket har anbefalt at Plavix bør refunderes etter individuell søknad (§ 10a) for ASA-intolerante pasienter etter følgende kriterier:
|
Refusjon for behandling med Plavix (klopidogrel) gis til pasienter med symptomatisk aterosklerotisk karsykdom (hjerneslag, hjerteinfarkt eller perifer arteriell sykdom) som skal ha behandling med blodplatehemmer når det er dokumentert at pasienten ikke tåler behandling med lavdose acetylsalicylsyre på grunn av:
- verifisert ulcussykdom med vedvarende risiko for blødningskomplikasjoner også etter adekvat behandling
eller
- påvist allergi mot acetylsalicylsyre eller cyklooksygenasehemmere i form av medikamentutløst astma, rhinitt eller urticaria.
Det er ikke krav om at andre legemidler i klassen skal være forsøkt. |
ASA-resistens
Forslaget til refusjonskriterier berører ikke ASA-resistens. Det finnes i dag ingen rutinetest som kan avsløre resistens. Å bytte til Plavix etter kriterier om at pasienter har fått nye hendelser mens de står på ASA, er etter Legemiddelverkets mening ikke mulig da frekvensen av nye hendelser er omtrent lik for Plavix og ASA når legemidlene brukes alene. I så fall må motsatt kriterium oppfylles ved at de som får en ny hendelse på Plavix settes tilbake på ASA. Når - eller hvis – det kommer en test som kan avsløre ASA-resistens, kan disse kriteriene revurderes. Det har blitt hevdet at mye av den positive effekten av Plavix i CURE-studien kan tilskrives ASA-resistens. Dette er en interessant teori, som vil kunne ha stor betydning i den legemiddeløkonomiske vurderingen.
Pågående studier Det pågår for tiden en studie i regi av Ullevål Universitetssykehus der man vurderer effekten av Plavix behandling i forhold til ASA-respons. Foreløpig finnes det ikke dokumentasjon som gjør det mulig for Legemiddelverket å vurdere denne problemstillingen nærmere.
Referanser:
- Norsk legemiddelhåndbok
- Reikvam, Å. Pasientkarakteristika og mortalitet ved akutt hjerteinfarkt. Tidsskr Nor Lægeforen. 1996; 14, s. 1668-1670.
- Battler, A. European Heart Survey of Acute Coronary Syndromes. Eur Heart J 2002;23 s. 1190-1201.
Overmyer, RH. Treating atherosclerotic disease: current strategies. Formulary J Managed Care Hosp Decision Makers 33(Suppl 1): S3-S12 (1998).
- Preparatomtale for Plavix (11.03.2003)
- The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Eng J Med 2001; 345 s. 494–503.
- Prophylaxis for patients who have experienced a myocardial infarction: drug treatment, cardiac rehabilitation and dietary manipulation.
Kontaktpersoner
Erik Hviding
seniorrådgiver, Avdeling for legemiddeløkonomi
Steinar Madsen
avdelingsoverlege, Avdeling for legemiddelbruk