Gardasil er den første HPV-vaksine som skal beskytte mot kreft i livmorhalsen, forstadier til kreft i kvinnelige kjønnsorganer og kjønnsvorter.
Utskriftsvennlig versjon av siden (PDF)
Legemiddelverkets sammenfatning og vurdering
|
Gardasil er en vaksine som skal beskytte mot sykdommer som har relasjon til infeksjon med humant papillomavirus (HPV)-type 6, 11, 16 og 18. Sykdommene inkluderer kreft i livmorhalsen, forstadium til kreft i kvinnelige kjønnsorganer (inkludert livmorhals og vulva, ytre kjønnsorganer) og kjønnsvorter. HPV er en av de viktigste risikofaktorene for utvikling av kreft i livmorhalsen. Hvert år får i underkant av 300 kvinner i Norge diagnosen livmorhalskreft og rundt 3000 kvinner behandles hvert år for forstadier til kreft i livmorhalsen.
På verdensbasis er HPV-type 16 og 18 relatert til henholdsvis ca. 55 % og ca. 15 % av tilfellene av livmorhalskreft. Situasjonen antas å være lignende i Norge. HPV 16 og 18 er ansvarlig for omtrent 70 % av tilfellene av høygradig cervikal intraepitelial neoplasi (CIN 2/3) og adenocarcinoma in situ (AIS) og omtrent 70 % av høygradig vulvadysplasi (VIN 2/3) hos unge kvinner før menopause. HPV 16 og 18 er også ansvarlig for de fleste høygradige skvamøse lesjoner i vagina (VaIN 2/3). HPV 6, 11, 16 og 18 er ansvarlige for 35 til 50 % av CIN 1 eller lett cervixdysplasi.
Andre HPV-typer, som ikke inngår i vaksinen, er relatert til 20-30 % av de resterende tilfellene av CIN 2/3, VIN 2/3 og VaIN 2/3. CIN 3 er akseptert som umiddelbar forløper til invasiv livmorhalskreft. VIN 3 er en viktig risikofaktor for utvikling av vulvacancer hos unge kvinner før menopause, infisert av HPV-typer. Kjønnsvorter skyldes i ca. 90 % av tilfellene HPV 6 eller HPV 11.
Effekten av Gardasil baserer seg på kliniske undersøkelser og påvisning av immunrespons (virustype-spesifikke antistoffer) hos voksne kvinner fra 16 til 26 år, samt påvist immunrespons hos 9 til 15 år gamle barn og ungdom.
Gardasil er ikke anbefalt til bruk hos barn under 9 år på grunn av utilstrekkelig datagrunnlag. Beskyttelseseffekt er ikke undersøkt hos menn.
Beskyttende effekt av Gardasil mot HPV 6-, 11-, 16- og 18-relatert CIN (1, 2, 3) eller AIS var 95,2 % (95 % CI: 87,2-98,7) i de kombinerte protokollene.
Beskyttelsesgraden mot HPV 6-, 11-, 16- og 18-relatert CIN 1 var i den kombinerte analyse 93,1 % (95 % CI: 81,4-98,2). I den integrerte analysen var beskyttende effekt mot HPV 6-, 11-, 16- eller 18-relatert høygradig vulvalesjoner (VIN 2/3) 100 % (95 % CI: 41,4-100,0). Vaksinens beskyttende effekt mot høygradige vaginale lesjoner (VaIN 2/3) nådde ikke statistisk signifikans. Til sammen var det 8 tilfeller av VIN 2/3 og 5 tilfeller av VaIN 2/3, alle forekom i placebogruppen.
Det er ikke vist at Gardasil har en terapeutisk effekt. Vaksinen er derfor ikke indisert som behandling for livmorhalskreft, høygradige cervix-, vulva- og vaginaldysplasi eller kjønnsvorter. Den er heller ikke beregnet til å hindre utviklingen av andre etablerte HPV-relaterte lesjoner.
Det er ikke kartlagt hvilke immunmekanismer som bidrar til HPV-vaksinens beskyttende effekt. Man antar at vaksinen beskytter ved å indusere nøytraliserende, virustype-spesifikke antistoffer. Det er ikke identifisert et minimum beskyttende antistoffnivå ved bruk av HPV- vaksinen. Det er påvist at vaksinen også stimulerer cellemedierte respons som kan være viktig for beskyttelse.
Over 99 % av personene som fikk Gardasil fikk antistoffer mot alle de fire HPV-typene som er inkludert i vaksinen innen 1 måned etter tredje dose i alle aldersgrupper som ble undersøkt.
Sikkerheten ved bruk av Gardasil ble målt i 12 studier der totalt 16 014 personer fikk enten Gardasil eller enkelt-komponent eller fire-komponent-vaksine i høyere dose enn gitt ved Gardasil. Studiene var placebokontrollerte og totalt 9 701 personer fikk placebo.
Følgende bivirkninger er observert:
- bivirkninger på injeksjonsstedet som smerte, hevelse, rødme, blødninger og kløe,
- systemiske bivirkninger som feber, elveblest (urticaria) og svært sjeldne: pustevansker (bronkospasme).
|
Indikasjon
Gardasil er en vaksine som skal forhindre høygradig cervikal intraepitelial neoplasi (CIN 2/3), cervixcancer, høygradige vulvadysplastiske lesjoner (VIN 2/3) og kjønnsvorter (condyloma acuminata) som har årsakssammenheng med humant papillomavirus HPV av typene 6, 11, 16 og 18.
Indikasjonen er basert på effekt av Gardasil hos voksne kvinner fra 16 til 26 år og påvist immunogenisitet hos 9 til 15 år gamle barn og ungdom. Beskyttelseseffekt er ikke undersøkt hos menn.
Bruken av Gardasil skal følge offentlige anbefalinger.
Dosering og administrasjonsmåte
Primærvaksinasjon består av 3 separate doser på 0,5 ml gitt i henhold til følgende vaksinasjonsplan: 0, 2, 6 måneder.
Dersom det blir nødvendig med en alternativ vaksinasjonsplan, må den andre dosen gis minst 1 måned etter den første dosen, og den tredje dosen må gis minst 3 måneder etter den andre dosen. Alle tre dosene må gis innenfor en periode på ett år for å oppnå tilstrekkelig beskyttelseseffekt. For maksimal oppnåelig beskyttelse, må personen som vaksineres fullføre vaksinasjonsplanen. Behovet for boosterdose er ennå ikke etablert.
Vaksinen skal gis intramuskulært. Subkutan og intradermal administrasjon har ikke vært undersøkt og anbefales derfor ikke. Foretrukket område er i overarmens deltamuskel eller i det øvre anterolaterale området på låret.
Gardasil må ikke injiseres intravaskulært!
Sikkerhet og bivirkninger
Sikkerheten ved bruk av Gardasil ble målt i 12 studier der totalt 16 014 personer fikk Gardasil eller enkelt-komponent eller fire-komponent-vaksine i høyere dose enn gitt ved Gardasil. Studiene var placebokontrollerte og totalt 9 701 personer fikk placebo.
Det var flere rapporter om bivirkninger blant de som fikk Gardasil enn de som fikk placebo, men det skyldtes hovedsakelig reaksjoner på injeksjonsstedet hos de som fikk Gardasil.
Som alle legemidler kan Gardasil forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Følgende bivirkninger er sett etter bruk av Gardasil:
Svært vanlige (mer enn 1 av 10 vaksinerte):
- bivirkninger på injeksjonsstedet som smerte, hevelse og rødme
- feber
Vanlige (mer enn 1 av 100 vaksinerte):
- bivirkninger på injeksjonsstedet som inkluderer blødning og kløe
Sjeldne (mindre enn 1 av 1000 vaksinerte):
Svært sjeldne (mindre enn 1 av 10 000 vaksinerte):
- pustevansker (bronkospasme)
Klinisk effekt
Totalt 21 514 personer deltok i hele utprøvningsprogrammet (11 813 fikk HPV-vaksine og 9 701 placebo). Beskyttelseseffekten av Gardasil ble vurdert i 4 placebokontrollerte, dobbeltblinde, randomiserte fase II og III kliniske studier som inkluderte totalt 20 541 kvinner i alderen 16 til 26 år. De ble vaksinert uten at resultatene fra prescreening, for å sjekke for HPV-infeksjon, var kjent. Primære endepunkter for beskyttende effekt i de forskjellige studiene inkluderte blant annet HPV 6-, 11-, 16- eller 18-relaterte vulva- og vaginal-lesjoner (kjønnsvorter og vevsforandringer) og forskjellige grader av cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) og adenocarcinoma in situ (AIS) og vedvarende infeksjon med HPV.
Primæranalyse av beskyttende effekt ble utført ifølge protokoll: alle tre doser gitt innen ett år for personer som var naive (PCR-negative og antistoff-negative) overfor de fire aktuelle HPV-typene fra første dose til en måned etter tredje dose. Totalt var 73 % av deltakerne naive til alle 4 HPV-typene ved inklusjon i studiene.
Resultater
Beskyttende effekt av gardasil mot HPV 6-, 11-, 16- og 18-relatert CIN (1, 2, 3) eller AIS var 100 % (97,5% CI: 87,4-100.0) i Protokoll 013 hvor det var det primære endepunkt og 95,2% (95,2 % (95 % CI: 87,2-98,7) i de kombinerte protokollene.
Beskyttelsesgraden mot HPV 6-, 11-, 16- og 18-relatert CIN 1 var 100 % (95 % CI: 84,1-100,0) i Protokoll 013 og i den kombinerte analyse 93,1 % (95 % CI: 81,4-98,2).
I den integrerte analysen (Protokoll 007, 013 og 015) var beskyttende effekt mot HPV 6-, 11-, 16- eller 18-relatert høygradig vulvalesjoner (VIN 2/3) 100 % (95% CI: 41,4-100,0).
Vaksinens beskyttende effekt mot høygradige vaginale lesjoner (VaIN 2/3) nådde ikke statistisk signifikans. Til sammen var det 8 tilfeller av VIN 2/3 og 5 tilfeller av VaIN 2/3, alle forekom i placebogruppen.
Resultatene viser at Gardasil har beskyttende effekt på HPV-type 6, 11, 16 og 18-relaterte ytre kjønnsvorter og HPV-type 16 og 18-relaterte forstadier til kreft som CIN 2/3 (moderat til høygradig dysplasi) og AIS (surrogatmarkører for livmorhalskreft). Siden studier har vist klinisk effekt hos unge kvinner, antar man at det er lignende kliniske effekt hos jenter mellom 10 og 15 år basert på studier av immunrespons i begge grupper.
Preliminære data tyder på at vaksinen også kanskje kan beskytte mot vedvarende infeksjon som skyldes virustypene som vaksinen er basert på (HPV-typer 6, 11, 16 og 18). Oppfølgingsstudier pågår.
Det har vært uttrykt bekymring for at vaksinasjon med Gardasil vil føre til at andre patogene HPV-typer vil erstatte HPV 16 og 18 som de dominerende virustyper ved livmorhalskreft, men foreløpige studier har ikke vist en slik forskyvning mot andre HPV-typer. Dette skal følges opp ytterligere, blant annet i Norge.
Immunrespons mot Gardasil
Det er ikke kartlagt hvilke immunmekanismer som bidrar til HPV-vaksinens beskyttende effekt. Man antar at vaksinen beskytter ved å indusere nøytraliserende, virustype-spesifikke antistoffer. Det er ikke identifisert et minimum beskyttende antistoffnivå ved bruk av HPV- vaksinen. Det har vært påvist at vaksinen også stimulerer cellemedierte respons som kan være viktig for beskyttelse.
Over 99 % av personer som fikk Gardasil fikk antistoffer mot alle fire HPV-typene innen 1 måned etter tredje dose i alle aldersgrupper som ble undersøkt.
En klinisk studie sammenlignet immunogenitet av Gardasil hos jenter mellom 10 og 15 år med immunogeniteten hos ungdom og unge kvinner fra 16 til 23 år. I vaksinegruppen ble over 99 % antistoff-positive overfor alle virustypene i vaksinen 1 måned etter dose 3.
Advarsler og forsiktighetsregler
Gardasil vil bare beskytte mot sykdom forårsaket av HPV-type 6, 11, 16 og 18. Vedvarende beskyttelseseffekt har vært påvist i 4-5 år etter fullført vaksinasjon med 3 doser. Studier pågår for å undersøke varigheten av beskyttelsen. Siden ingen vaksine vil beskytte 100 % av alle vaksinerte, må den vaksinerte fortsatt følge anbefalte forsiktighetsregler for beskyttelse mot seksuelt overførbare sykdommer. Vaksinasjon er ikke en erstatning for regelmessig screeningundersøkelse av livmorhalsen.
Det foreligger ikke data om bruken av Gardasil hos personer med svekket immunforsvar.
Generelle forsiktighetsregler som gjelder for alle injiserbare vaksiner, må følges.
Bruk av andre legemidler sammen med Gardasil
Gardasil kan gis samtidig med vaksine mot hepatitt B, men på et annet injeksjonssted. Det er ikke avklart om medisiner som svekker immunforsvaret kan påvirke effekten av Gardasil. I kliniske forsøk er det ikke vist at antikonsepsjonsmidler som for eksempel p-piller reduserer beskyttelsen av Gardasil.
Sammensetning av Gardasil
Vaksinen kan ikke forårsake de sykdommene den beskytter mot. Vaksinen inneholder ikke levende virus, men høyt renset protein i form av viruslignende partikler fra fire forskjellige HPV-typer, 6, 11, 16 og 18, som er adsorbert på en immunologisk adjuvant (forbindelse som stimulerer immunforsvaret). Virusproteinene er fremstilt ved hjelp av DNA-teknologi og er produsert i gjærceller.
Pakningsbeskrivelse
Gardasil har markedsføringstillatelse for pakning med hetteglass eller ferdigfylt sprøyte, uten kanyle eller med én eller to kanyler. De ferdigfylte sprøytene kan være påmontert en sikkerhetsmekanisme som skal beskytte helsepersonell mot kanylestikk etter at vaksinen er gitt. I sistnevnte tilfelle vil sikkerhetsmekanismen utløses når hele dosen er gitt, det vil si når stemplet er i bunnen. Når sikkerhetsmekanismen utløses, vil kanylen bli omgitt av en beskyttende sylinder. Stempelet slippes for å la sprøyten bevege seg til hele kanylen er dekket av sikkerhetsmekanismen.
Legemiddelfakta
ATC-kode:
J 07BM01
Virkestoff:
Hver dose (0,5 ml) inneholder ca.:
- Humant papillomavirus type 6 L1 protein 20 mikrogram
- Humant papillomavirus type 11 L1 protein 40 mikrogram
- Humant papillomavirus type 16 L1 protein 40 mikrogram
- Humant papillomavirus type 18 L1 protein 20 mikrogram
L1 protein i form av viruslignende partikler produsert i gjærceller (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Stamme 1895) ved hjelp av DNA-teknologi.
L1 protein er adsorbert på amorft aluminium hydroksyfosfatsulfatadjuvans (225 mikrogram Al).
Legemiddelform: Injeksjonsvæske, suspensjon
Legemiddelfirma: Sanofi Pasteur MSD
Dato for markedsføringstillatelse: 20. september 2006
Pris for Varenr 058397 endosesprøyte med to kanyler og sikkerhetsmekanisme, pakn.str 1 x 0,5 ml AIP kr 933,39 og AUP inkl. mva kr 1 259,40. |
Dokumentasjonsgrunnlag
Anmeldelsen er basert på dokumentasjon i EUs sentrale godkjenningsprosedyre (CP):
EPAR (European Public Assesment Report/Scientific Discussion) og produktinformasjon (preparatomtale og pakningsvedlegg).
Informasjon om tallmateriale vedrørende innsidens av livmorhalskreft og forstadier til livmorhalskreft (CIN 2/3) i Norge er hentet fra Kreftregisteret, Institutt for populasjonsbasert kreftforskning.
Lenker
Helse- og omsorgsdepartementet: Vedrørende pågående utredninger om HPV-vaksine
Folkehelseinstituttet: HPV-vaksine
Kontaktpersoner
Randi.Winsnes@legemiddelverket.no
Sjef Vaksineseksjonen
Donna.Wiger@legemiddelverket.no
Forsker Vaksineseksjonen
Gro.Tunheim@legemiddelverket.no
Forsker Vaksineseksjonen