Legemiddelverkets sammenfatning og vurdering
Cymbalta (duloksetin) er en kombinert serotonin og noradrenalin reopptakshemmer som har fått indikasjonene depressive episoder og smerter ved perifer diabetisk nevropati hos voksne. Duloksetin er også virkestoffet i Yentreve som er godkjent for behandling av stressinkontinens hos kvinner (se egen legemiddelanmeldelse for Yentreve).
Depresjon: Effektdokumentasjonen består av seks fase III dobbelt blinde placebokontrollerte kortidsstudier av 8-9 ukers varighet. Det primære endepunktet var endring i skåre på Hamilton rating scale for depression (HAMD-17). Fire av de seks korttidsstudiene viste at duloksetin ga statistisk signifikant større reduksjon enn placebo, men godkjent dosering ble bare brukt i to av disse studiene hvorav kun en viste effekter som kan anses som klinisk signifikant forskjellig fra placebo. I fire av studiene var det et sekundært mål å vise at duloksetin i doser 40-120 mg daglig er minst like bra som paroksetin 20 mg daglig. Resultatene er imidlertid vanskelig å tolke fordi doser på 40, 80 og120 mg duloksetin ble brukt, mens anbefalt daglig dose er 60 mg. Dessuten ble kun 20 mg paroksetin brukt som sammenligning (kan doseres opp til 50 mg daglig). Så lenge det ikke finnes bedre studier som sammenligner duloksetin med SSRI-preparater bør legemidler i SSRI-gruppen fortsatt være første valg når medikamentell behandling av depresjon er nødvendig (1).
Diabetisk nevropatisk smerte: Effekten av duloksetin ved diabetisk nevropatisk smerte ble undersøkt i to randomiserte, dobbelt blinde placebokontrollerte studier med fast dose og varighet på 12 uker. Pasientene var voksne som hadde hatt diabetisk nevropatisk smerte i begge ben i minst 6 måneder. Studiene viste at duloksetin signifikant reduserte smerte sammenlignet med placebo. Det var imidlertid ingen forskjell mellom duloksetin 60 mg x 1 og duloksetin 60 mg x 2. Vanlige smertestillende midler gir ofte dårlig virkning mot nevropatiske smerter. Legemidler som har dokumentert virkning er enkelte trisykliske antidepressiva og enkelte antiepileptika, eventuelt kombinert med opioider og nervestimulering. Det foreligger ingen studier som sammenligner duloksetin med andre legemidler som brukes mot diabetisk nevropatisk smerte. På grunn av mangel på sammenlignende studier og begrenset klinisk erfaring er det vanskelig å plassere Cymbalta i forhold til andre legemidler mot diabetisk nevropatisk smerte.
Duloksetin har omtrent samme forekomst av, og samme type bivirkninger som SSRI.
Særlig overvåking
Cymbalta er satt på overvåkingslisten og vi ber helsepersonell være spesielt oppmerksomme på uventede kliniske effekter og psykiatriske bivirkninger av alvorlig karakter som selvmordsrelatert adferd, selvskading, aggressivitet og fiendtlighet. |
Indikasjoner
Behandling av depressive episoder.
Behandling av smerter ved perifer diabetisk nevropati hos voksne.
Dosering
Depressive perioder
Anbefalt start- og vedlikeholdsdose er 60 mg en gang daglig. Doser opp til 120 mg er undersøkt ut fra et sikkerhetsperspektiv i kliniske studier, men det er ingen holdepunkter for at pasienter som ikke får tilstrekkelig virkning av anbefalt startdose vil ha nytte av høyere doser.
Smerter ved perifer diabetisk nevropati
Anbefalt start og vedlikeholdsdose er 60 mg daglig. Doser fra 60-120 mg daglig er undersøkt ut fra et sikkerhetsperspektiv i kliniske studier og enkelte pasienter som ikke har tilstrekkelig effekt av 60 mg kan ha nytte av høyere dose.
Klinisk effekt
Virkningsmekanisme
Duloksetin er en kombinert serotonin og noradrenalin reopptakshemmer (SNRI). Duloksetin viser en doseavhengig økning av ekstracellulære nivåer av serotonin og noradrenalin i forskjellige områder i hjernen hos dyr.
Duloksetin normaliserte smerteterskelen i flere prekliniske modeller for nevropatisk og inflammatorisk smerte og dempet smerteadferden i en modell for vedvarende smerte.
Kliniske studier på depresjon
Dose respons studier
Lave doser (5-30 mg x 1) av duloksetin viste ingen virkning i forhold til placebo.
To doseøkningsstudier over 8 uker viste heller ingen statistisk signifikant forskjell verken mellom duloksetin (20-60 mg x 2) og placebo eller fluoksetin (20 mg x 1) og placebo på HAMD-17-skåre.
Hovedstudier
Effekten av ulike doser duloksetin ble undersøkt i seks fase III dobbelt blinde placebokontrollerte kortidsstudier (8-9 uker) hvorav fire hadde paroksetin som aktiv komparator. Alle inkluderte pasienter oppfylte kriteriene for depresjon i samsvar med DSM-IV og hadde en HAMD-17 total skåre på >15 og en CGI-Severity skåre >4. Alle studiene hadde endring i HAMD-17 skåre som primært effektmål. Studiene undersøkte duloksetindoser på 40, 60, 80 eller 120 mg daglig.
HAMD-17 respons- og remisjonsrater var sekundære effektmål i alle effektsstudiene. Respons var definert som en >50% reduksjon i HAMD-17 total skåre fra studiestart til studieslutt. Remisjon var definert som en HAMD-17 total skåre <7 ved studieslutt.
I en langtidsstudie (seks måneder) var primærendepunktet tiden til tilbakefall av depresjon.
Tabell 1. HAMD-17 skåre ved studiestart, reduksjon i skåre, og forskjellen i skåre mellom duloksetin og placebo i Fase-III kortidsstudier
|
Studie |
Gruppe |
N |
Gj.snitt (SD) ved studiestart |
∆HAMD |
∆HAMD Dul - ∆HAMD placebo |
95% KI |
p-verdi
sml med placebo |
|
1a |
Placebo
Dul 20mgx2
Dul 40mgx2
|
89
90
81
|
17,79(4,73)
17,47(5,20)
17,44(5,16)
|
-4,14
-5,30
-5,59
|
-1,16
-1,45 |
-3,05, 0,71
-3,38, 0,47
|
0,222
0,138 |
|
1b |
Placebo
Dul 20mgx2
Dul 40mgx2
|
88
84
86
|
17,19(5,11)
18,63(5,85)
18,06(4,52)
|
-3,67
-6,08
-6,77
|
-2,41
-3,10 |
-4,47, -0,35
-5,15, -1,06
|
0,022
0,003
|
|
2a |
Placebo
Dul 40mgx2
Dul 60mgx2
|
93
93
93
|
19,86(3,58)
19,88(3,54)
20,17(3,41)
|
-8,07
-10,22
-11,06
|
-2,15
-2,99 |
-3,73, -0,58
-4,56, -1,41
|
0,007
<0,001
|
|
2b |
Placebo
Dul 40mgx2
Dul 60mgx2 |
99
93
102
|
20,58(3,73)
21,30(2,96)
21,38(4,46)
|
-10,13
-11,06
-11,64
|
-0,93
-1,51 |
-2,53, 0,67
-3,06, 0,02
|
0,253
0,054
|
|
3a |
Placebo
Dul 60mgx1
|
115
121 |
21,09(3,71)
21,50(4,10) |
-5,67
-9,47 |
-3,80 |
-5,55, -2,05 |
<0,001 |
|
3b |
Placebo
Dul 60mgx1
|
136
123 |
20,49(3,42)
20,28(3,32) |
-7,02
-8,75 |
-1,73 |
-3,45, -0,02 |
0,048 |
Dul=Duloksetin, ∆HAMD= forskjellen i HAMD-17 skåre fra studiestart til studieslutt.
Av de seks fase III kortidsstudiene viser fire av studiene at duloksetin var statistisk signifikant bedre enn placebo på primært endepunkt, mens to studier var negative (Tabell 1). Sammenlignet med placebo så man statistisk signifikante forskjeller i primært endepunkt ved duloksetindoser på 20 mg x 2, 60 mg x 1, 40 mg x 2 og 60 mg x 2. Disse forskjellene var imidlertid ikke konsistente for samme doser i ulike studier: duloksetin 20 mg x 2 og 40 mg x 2 var bedre enn placebo i 1b, men var ikke bedre enn placebo i den tilsynelatende identiske studien 1a. Duloksetin 40 mg x 2 og 60 mg x 2 var bedre enn placebo i 2a, men ikke i den tilsynelatende identiske studien 2b. Det er vist statistisk signifikant bedre effekt enn placebo i de to fase III studier hvor 60 mg daglig ble brukt, men i noen studier med høyere doser er det ikke vist statistisk signifikante forskjeller fra placebo.
Det er uklart hvor stor ∆HAMD må være i forhold til placebo (∆HAMD Dul - ∆HAMD placebo) før den anses som klinisk signifikant. I retningslinjene fra det engelske NICE-instituttet ble en differanse på minst 3 poeng mellom grupper betraktet som klinisk signifikant (2,3). Det er bare resultatene i studie 3a som er klinisk signifikant for godkjent dosering 60 mg x1 dersom dette kriteriet blir brukt.
Resultatene fra respons og remisjonsratene var konsistente med primær effektresultatene.
I langtidsstudien fant man at sannsynligheten for tilbakefall for pasienter behandlet med 60 mg duloksetin daglig i seks måneder var 19,7%, sammenlignet med 38,3% for placebo (p=0,004).
Tabell 2. Endring i HAMD-17-skåre i kortidsstudier med paroksetin som aktiv kontroll
|
Studie |
Duloksetin
2 x 20 mg |
Duloksetin
2 x 40 mg |
Duloksetin
2 x 60 mg |
Paroksetin
1 x 20 mg |
|
|
N |
∆HAMD |
N |
∆HAMD |
N |
∆HAMD |
N |
∆HAMD |
|
1a |
90 |
-5,30 |
81 |
-5,59 |
|
|
87 |
-5,96 |
|
1b |
84 |
-6,08 |
86 |
-6,77 |
|
|
84 |
-5,18 |
|
2a |
|
|
93 |
-10,22 |
93 |
-11,06 |
85 |
-10,83 |
|
2b |
|
|
93 |
-11,06 |
102 |
-11.64 |
97 |
-10,61 |
∆HAMD= forskjellen i HAMD-17 skåre fra studiestart til studieslutt.
I de fire studiene presentert i tabell 2 var det et sekundært mål å vise at 40-120 mg duloksetin daglig er minst like bra som paroksetin 20 mg daglig. Resultatene er imidlertid vanskelig å tolke fordi doser på 40, 80 og 120 mg duloksetin ble brukt, mens anbefalt daglig dose er 60 mg duloksetin. Dessuten ble kun 20 mg paroksetin brukt til sammenligning (kan doseres opp til 50 mg daglig).
Kliniske studier på perifer diabetisk nevropati
Effekten av duloksetin ved behandling av diabetisk nevropatisk smerte ble vurdert i to randomiserte, dobbelt blinde placebokontrollerte studier med fast dose og varighet på 12 uker hos voksne som hadde hatt bilateral perifer diabetisk nevropatisk smerte i minst 6 måneder (diagnosen bekreftet med minst skåre 3 på Michigan Neuropathy Screening Instrument). Primært effektmål var ukentlig gjennomsnitt for smerte per døgn basert på pasientens bruk av en 11-punkts Likerts skala som går fra 0 (ingen smerte) til 10 (maksimal smerte). Forskjellen i smertereduksjon varierte mellom 1,17-1,45 for duloksetin 60 mg x 1 og 60 mg x 2 (p<0,001). En responder var definert som en pasient med en 30% reduksjon i smerteintensitet fra studiestart til studieslutt.
Tabell 3. Statistisk signifikante responsrater for ukentlig gjennomsnitt for 24 timers smerte
|
|
Duloksetin |
Placebo |
|
30% smertereduksjon |
65% |
40% |
|
50% smertereduksjon |
50% |
26% |
Eli Lilly ble bedt om å lage en ny responsanalyse hvor en klinisk meningsfull respons ble definert som -2 på en 0-10 Lickert skala og at alle som avbrøt behandlingen ble definert som nonrespondere. Denne analysen viste også en statistisk signifikant forskjell mellom duloksetin 60 -120 mg versus placebo. Det er vist at duloksetin 120 mg daglig er numerisk bedre enn duloksetin 60 mg daglig, men det er ikke vist at det er statistisk signifikant forskjell mellom de to dosene.
Ca 30% av pasientene rapporterte ingen effekt av duloksetin. Så langt finnes det ingen måte å identifisere respondere og nonrespondere på annet enn å prøvebehandle. Hvis man ikke har fått respons innen 30-40 dager foreligger det sannsynligvis en persisterende non-respons. Effekten av legemidlet bør derfor evalueres innen 2 måneder og legemidlet bør seponeres dersom man ikke har hatt noen effekt i denne perioden. Konklusive effektdata utover 12 uker i placebokontrollerte studier foreligger ikke.
Bivirkninger
Svært vanlige bivirkninger (> 10%): Insomni, svimmelhet, somnolens, kvalme, munntørrhet, obstipasjon.
Vanlige bivirkninger (>1%, < 10%): Redusert eller ingen matlyst, nedsatt libido, anorgasme, søvnvansker, tremor, sedasjon, søvnighet, uklart syn, hetetokter, gjesping, diare, oppkast, økt svette, nattesvette, stramme muskler, erektil dysfunksjon, ejakulasjonsforstyrrelser, utmattethet, letargi, uro, vekttap.
Enkelte pasienter kan få seponeringssymptomer når behandlingen avsluttes. Bivirkningsprofilen ser ut til å være den samme som for SSRI.
Kontraindikasjoner
Samtidig bruk av MAO-hemmere, leversykdom som kan resultere i nedsatt leverfunksjon, creatininclearance < 30 ml/min. Duloksetin bør ikke brukes i kombinasjon med fluvoksamin, ciprofloksacin eller enoksacin (dvs potente CYP1A2-hemmere) fordi kombinasjonen kan resultere i forhøyde plasmakonsentrasjoner av duloksetin.
Forsiktighetsregler, farmakokinetikk og farmakodynamikk
Se preparatomtalen for nærmere detaljer (4).
Legemiddelfakta
ATC-kode: Andre antidepressiva; N06AX21,
Virkestoff: Duloksetin
Legemiddelformer og styrker: Enterokapsler, 30 mg og 60 mg
Legemiddelfirma: ”Eli Lilly A.S”
Pris: Et års behandling med 60 mg daglig koster 5717 kr (1)
Dato for markedsføringstillatelse: 17.12.2004 |
(1) Pris per år er beregnet etter pris på største tilgjengelige pakning
Tabell 4. Pris per dagsdose for Cymbalta og alternative legemidler (sortert etter pris).
|
Virkestoff |
Preparatnavn |
Anbefalt dagsdose |
Indikasjon |
Pris pr. anbefalt dagsdose |
|
amitriptylin |
Sarotex, Sarotex Depot |
50-100 mg (tabl)
25-100 mg (depotkpsl) |
Depresjon
Kroniske smerter |
(Tabl) 1,52-2,36 kr
(Depotkpsl) 1,04-3,02 kr |
|
citalopram |
Cipramil, Citalopram etc. |
20 mg |
Depresjon |
2,69 kr |
|
paroksetin |
Seroxat, Paroxetin etc. |
20 mg |
Depresjon |
2,85 kr |
|
flouksetin |
Fontex, Fluoxetin etc. |
20 mg |
Depresjon |
5,45 kr |
|
mirtazapin |
Remeron, Mirtazapin etc. |
15-45 mg |
Depresjon |
6,07-9,17 kr |
|
sertralin |
Zoloft, Sertralin etc. |
50 mg |
Depresjon |
6,31 kr |
|
escitalopram |
Cipralex |
10 mg |
Depresjon |
7,31 kr |
|
venlafaxin |
Efexor Depot |
75-150 mg |
Depresjon |
10,03-18,69 kr |
|
duloxetin |
Cymbalta |
60 mg |
Depresjon
Diabetisk neuropatiske smerter |
15,88 kr |
|
pregabalin |
Lyrica |
150-600 mg |
Neuropatiske smerter |
19,98-39,72 kr |
|
gabapentin |
Neurontin, Gabapentin etc. |
1800-2400 mg |
Neuropatiske smerter |
32,85–41,19 kr |
Dokumentasjonsgrunnlag
Anmeldelsen er basert på norsk preparatomtale (SPC) (4) og European Public Assessment Report (EPAR) (5).
Litteratur
- Terapianbefaling fra Statens legemiddelverk. Farmakoterapi ved unipolar depresjon hos voksne og eldre.
- National Institute for Clinical Excellence. Depression: Management of depression in primary and secondary care. National Clinical practice guideline No. 23. . www.nice.org.uk/pdf/cg023fullguideline.pdf (2004).
- Moncrieff J and Kirsch I. Efficacy of antidepressant in adults. BMJ 2005;331:155-157.
- Preparatomtale (SPC) for Cymbalta
- European Public assessment report (EPAR) for Cymbalta
Kontaktperson
Sofie Hexeberg
Overlege, dr.med
sofie.hexeberg@legemiddelverket.no