Krav til farmasøytisk og kjemisk dokumentasjon for legemidler til klinisk utprøving - veiledning for anmelderen
Denne veiledningen med tilhørende mal for sammendrag av farmasøytisk og kjemisk dokumentasjon (vedlegg til melding om klinisk utprøving av legemidler) er utarbeidet av Statens legemiddelverk som et hjelpemiddel for anmelderne av kliniske utprøvinger.
Veiledningen tar hensyn til følgende direktiver, forskrifter og retningslinjer:
- Rådsdirektiv 2001/20/EC (gyldig fra 2004.05.01)
- The European Commissions detailed guidance to directive 2001/20/EU for the request for authorisation of a clinical trial on medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declarations of the end of the trial (gyldig fra 2004.05.01)
- Forskrift om klinisk utprøving av legemidler til mennesker (gyldig fra 2004.05.01)
- Veiledning til forskrift om klinisk utprøving av legemidler til mennesker (gyldig fra 2004.05.01)
- Kommisjonsdirektiv 2003/94/EC 6. The rules governing medicinal products in the European Union, volume 4 - Medicinal products for human and veterinary use: Good manufacturing practices, Annex 13 - Manufacture of investigational medicinal products (July 2003)
Dokumentasjonen som kreves for kliniske utprøvinger i Norge er for en stor del beskrevet EUs retningslinje (pkt 2.). Denne retningslinjen er imidlertid lite detaljert, og det er derfor angitt mer spesifikke krav her i veiledningen. Kravene gjelder fram til det foreligger tilsvarende detaljerte EU-retningslinjer.
Generelt
Farmasøytisk og kjemisk dokumentasjon som innsendes i forbindelse med melding om klinisk utprøving skal i prinsippet være av samme art som den som kreves ved søknad om markedsføringstillatelse, men den kan være preliminær og mindre detaljert, tilpasset den aktuelle utprøvingsfasen. Dokumentasjonen skal normalt være utarbeidet i henhold til EU's retningslinje (pkt 2.) og være organisert etter Common Technical Document (CTD-formatet (modul 3). Dersom dette ikke er tilfelle, kan Legemiddelverkets mal "Sammendrag av farmasøytisk og kjemisk dokumentasjon" benyttes for å lage et nødvendig sammendrag tilsvarende det som er angitt i (pkt 2.).
All dokumentasjon må være ryddig, systematisert og paginert, og det må foreligge en samlet innholdsfortegnelse med sidehenvisninger.
Legemidler som anvendes i kliniske utprøvinger skal i følge det nye EU-direktivet (pkt 1.) være framstilt i overensstemmelse med reglene for Good Manufacturing Practice (GMP). Dette betyr at det må foreligge en tilvirkertillatelse, at GMP-reglene skal legges til grunn for produksjonen, og at produksjonen er gjenstand for kontroll og inspeksjon av offentlig myndighet på samme måte som for registrerte legemidler.
Dersom legemidlets farmasøytiske eller kjemiske egenskaper er blitt endret i forhold til de som gjaldt ved dyreforsøk eller ved tidligere kliniske utprøvinger i Norge, skal endringene beskrives og begrunnes. Dette gjelder f. eks. forurensninger og nedbrytningsprodukter.
Farmasøytiske og/eller kjemiske endringer i et legemiddel som anvendes i en påbegynt klinisk utprøving og som kan påvirke legemidlets kvalitet, sikkerhet og/eller effekt skal umiddelbart meldes Legemiddelverket. Dersom sammensetningen endres, kan biotilgjengelighetsstudier eller bioekvivalensstudier være påkrevd.
Ved ønske om forlengelse av holdbarhetstiden for ferdig preparat skal det sendes enten en melding eller en søknad til Legemiddelverket. Dersom forlengelsen er basert på data fra pågående studier som er beskrevet og vurdert av Legemiddelverket tidligere (for eksempel i opprinnelig søknad), er det tilstrekkelig med en melding. Stabilitetsdata, eller analysesertifikat fra reanalyse av de aktuelle batchene skal innsendes. Dersom forlengelsen en basert på data fra holdbarhetsstudier etter ny eller endret protokoll, skal det sendes en søknad.
Ommerking av eventuelle gjenværende pakninger fra tidligere produserte batcher må foretas av en ansvarlig person hos tilvirker, en farmasøyt på apoteket, eller ansvarlig koordinator. Dette skal skje etter fastsatte, nedskrevne prosedyrer (SOP), og skal bl.a. innbefatte at merkingen kontrolleres av en andreperson og dette dokumenteres skriftlig. For enhver annen ommerking kreves tilvirkertillatelse fra legemiddelverket.
I det følgende gis en veiledning for bruk av Legemiddelverkets mal "Sammendrag av farmasøytisk og kjemisk dokumentasjon" (vedlegg til melding om klinisk utprøving av legemidler). Veiledningen er også ment å fungere som retningslinje når det gjelder mer detaljerte krav til dokumentasjonen.
Alle unntak fra kravene i veiledningen må begrunnes, også der det fremgår av veiledningen at mindre omfattende dokumentasjon kan aksepteres.
Sammendraget skal inneholde en tilstrekkelig mengde informasjon til at det kan leses som et selvstendig dokument, og det skal underskrives av en ansvarlig som påser at opplysninger og resultater som presenteres er nøyaktig gjengitt.
Oppsettet og punktnummereringen i malen følger CTD-formatet, modul 3. (For en mer detaljert veiledning angående dette formatet, henvises det til NTA Vol. 2B, CTD-module 3 (July 2003).
På første side av malen angis preparatene som skal benyttes i utprøvingen, og i tillegg noen få opplysninger om studien. Preparatets utvikling angis kort dersom det er utført endringer i preparatets sammensetning, styrke, legemiddelform og/eller framstillingsprosess siden tidligere utprøvinger i Norge.
Utprøvingspreparat
S. VIRKESTOFF
S.1 Generell informasjon
Nomenklatur: Kjemisk og generisk navn, kodenavn. Strukturformel og generelle fysikalsk-kjemiske og biologiske egenskaper for virkestoffet skal oppgis. For virkestoffer av biologisk opprinnelse kan en kort beskrivelse være nødvendig.
S.2 Tilvirkning
Tilvirker(e) av virkestoffet oppføres med navn og adresse og produksjonssted.
Syntesemetode og/eller isoleringsmetode skal angis (kortfattet). Et flytskjema som angir prosessen trinn for trinn med utgangsmaterialer, mellomprodukter, løsninger, reagenser og tester skal foreligge. Eventuelle avvik i produksjonen i forhold til produkt brukt i prekliniske studier må dokumenteres og begrunnes.
Kvalitet (spesifikasjoner) og kontroll av råvarer/utgangsmaterialer (starting materials) oppgis.
Alt materiale av human eller animalsk opprinnelse brukt i produksjonsprosessen må være i overensstemmelse med gjeldende retningslinjer med hensyn på TSE risiko (EMEA/410/01).
For virkestoffer fremstilt vha. rekombinant DNA-teknikk må genetisk utvikling beskrives (kortfattet).
Fremstillingsprosessen for virkestoffer av biologisk opprinnelse skal være validert mhp. evnen til å fjerne relevante virus og/eller andre forurensninger av biologisk opprinnelse, eller det må diskuteres og begrunnes hvorfor dette ikke er gjort. En risikoanalyse av det ferdige preparatet skal presenteres senere i sammendraget (pkt. A.2).
Spesifikasjoner og analyseresultater for kontroll av eventuelle mellomprodukter oppgis i tabellform.
S.3 Karakterisering
Metoder brukt til strukturbestemmelse og karakterisering skal angis, og resultater fra testingen vedlegges. Et minimumskrav for strukturbestemmelse av kjemiske virkestoffer er IR-spektroskopi, NMR-spektroskopi (C og H) og elementanalyse. Eventuell stereokjemi (f.eks. cis/trans-isomeri, R/S-konfigurasjon, racemat) og polymorfi skal diskuteres/dokumenteres.
For biologiske virkestoffer og virkestoffer fremstilt vha. rekombinant DNA-teknikk skal metoder for bestemmelse av fysiokjemiske egenskaper og biologisk aktivitet angis, og testresultater vedlegges.
Forurensinger, degraderingsprodukter (product-related substances) og eventuelle rester av løsningsmidler skal identifiseres.
S.4 Kontroll av virkestoff
Spesifikasjoner for virkestoffet skal angis i tabellform. Spesifikasjonene kan være foreløpige. De må bl.a. omfatte identifikasjon av virkestoffet, og bestemmelse av virkestoff, forurensninger innbefattet eventuelle løsningsmiddelrester, og nedbrytningsprodukter. Opplysninger om forurensninger og nedbrytningsprodukter må tilpasses den aktuelle fasen i utprøvingen. Grensene kan være foreløpige i tidlige faser, i fase III bør grenser være satt.
For aseptisk fremstilte preparater må mikrobiologisk kvalitet av virkestoffet oppgis.
For biologisk aktive virkestoffer må aktiviteten spesifiseres. Beskrivelse av og resultater fra validering av metodene brukt til identitetsbestemmelse og til kvantitativ bestemmelse av virkestoff, forurensninger og nedbrytningsprodukter skal innsendes. Valideringen av metodene kan være foreløpig og summarisk.
Resultater fra batch-analyse av minst to, helst tre batcher av virkestoffet skal innsendes. Batch-nummer, batch-størrelse, produksjonssted, produksjonsdato, kontrollmetoder, aksepteringskriterier og testresultater skal oppgis. Dersom kun én batch skal brukes i den aktuelle kliniske utprøvingen, er det tilstrekkelig at analysesertifikat for denne innsendes.
S.5 Referansemateriale eller standarder
Oppgis når det er relevant.
S.6 Emballasje
Pakningsmateriale for virkestoffet skal oppgis.
S.7 Stabilitet
Holdbarhetsdata i tabellform må innsendes dersom de er av betydning for en vurdering av det ferdige preparatets stabilitet. Betingelsene under holdbarhetsstudiene skal oppgis. Dette omfatter også luftfuktighet. Spesifikasjoner for holdbarhetstiden må innsendes. Disse skal også omfatte krav til innhold av nedbrytningsprodukter og eventuelt forurensninger. Holdbarhetstid og oppbevaringsbetingelser skal angis og begrunnes.
P. PREPARAT
P.1 Beskrivelse og sammensetning
Preparatets fullstendige kvalitative og kvantitative sammensetning angis. Innholdstoffene oppføres med referanse til monografi (fortrinnsvis Ph.Eur., hvis mulig). Dersom egen monografi benyttes for et eller flere innholdsstoff(er), må monografien(e) vedlegges . Legemiddelform og styrke(r) angis. Standardbetegnelser benyttes så langt det er mulig.
P.2 Farmasøytisk utvikling
Informasjon om farmasøytisk utvikling oppgis når det er relevant.
P.3 Tilvirkning
Produsent av utprøvningspreparatet oppføres med navn, adresse og produksjonssted.
GMP-status og tilvirkertillatelse skal dokumenteres.
Produksjonsprosessen beskrives kort i de tilfeller hvor denne ikke er selvforklarende. Et flytskjema som angir komponentene i hvert trinn bør oppgis. For sterile preparater skal alltid en beskrivelse av produksjonsprosessen innsendes. Prosessvalideringen for sterile preparater skal være av samme standard som ved søknad om markedsføringstillatelse (gjelder steriliseringsprosessen).
For ikke-sterile legemidler, hvor validering ennå ikke er utført, er det tilstrekkelig med en oversikt over prosesskontroller som utføres. Resultater innsendes dersom det anses som relevant.
P.4 Kontroll av hjelpestoffer
For hjelpestoffer med farmakopéreferanse (Ph. Eur., USP/NF, JP) er det ikke nødvendig å sende inn spesifikasjoner.
For hjelpestoffer uten farmakopéreferanse, skal spesifikasjonene oppgis i tabellform. Hjelpestoffer som er nye, uvanlige, eller har fysikalske egenskaper som i betydelig grad kan påvirke preparatets effekt, skal beskrives etter samme retningslinjer som ved søknad om markedsføringstillatelse. For aseptisk fremstilte preparater må grense for mikrobiell kontaminasjon av hjelpestoffer angis.
Hjelpestoffer av human eller animalsk opprinnelse må oppgis og være i henhold til gjeldende retningslinjer med hensyn på TSE risiko. (EMEA/410/01).
P.5 Kontroll av preparat
Spesifikasjoner for ferdig preparat skal foreligge i tabellform. Spesifikasjonene skal begrunnes. Spesifikasjonene kan være foreløpige. Disse skal bl.a. omfatte beskrivelse, identifikasjon av virkestoffet, og bestemmelse av virkestoff(er) og forurensninger/nedbrytningsprodukter, samt kontroll av viktige farmasøytisk-tekniske egenskaper som oppløsningshastighet, partikkelstørrelse eller andre relevante egenskaper.
Opplysninger om forurensninger og nedbrytningsprodukter må tilpasses den aktuelle fasen i utprøvingen. Grensene kan være foreløpige i fase I, i fase III bør grenser være satt, som for virkestoffet.
Kontroll av mikrobiologisk kvalitet i følge Ph. Eur. skal inngå i spesifikasjonene. Kontroll utført ved periodisk testing kan være tilstrekkelig, men dette må i så fall begrunnes i dokumentasjonen. For kapsler og tabletter kan dette utelates i tidlige utprøvingsfaser (fase I og II).
Beskrivelse av og resultater fra validering av metodene brukt til identitetsbestemmelse og til bestemmelse av mengde virkestoff (også i evt. oppløsningshastighetstest), forurensninger og nedbrytningsprodukter skal innsendes. Valideringen av metodene kan være foreløpig og summarisk.
Resultater fra batch-analyse av minst to, helst tre batcher av preparatet skal innsendes. Batch-nummer, batch-størrelse, produksjonssted, produksjonsdato, kontrollmetoder, aksepteringskriterier og testresultater skal oppgis. Dersom kun én batch skal brukes i den aktuelle kliniske utprøvingen, er det tilstrekkelig at analysesertifikat for denne innsendes.
P.6 Referansemateriale eller standarder
Oppgis når det er relevant.
P.7 Emballasje
Emballasjetype, materiale og pakningsstørrelse(r) angis. Dersom nye materialer er benyttet, legges beskrivelse og spesifikasjoner ved. For injeksjonspreparater og skyllevæsker, samt for øyepreparater skal emballasjematerialenes egenskaper og kvalitet beskrives i detalj.
P.8 Holdbarhet og oppbevaringsbetingelser
Spesifikasjoner for holdbarhetstiden må innsendes. Data fra holdbarhetstesting kan være preliminære og basert på resultater fra pågående stabilitetsstudier. Data skal presenteres i tabellform, og det skal normalt foreligge resultater fra minst to, helst tre batcher oppbevart minst 3 måneder ved akselererte og normale betingelser. Kontroll av nedbrytningsprodukter og eventuelle forurensninger skal inngå, og resultater skal foreligge. Erfaring fra tilsvarende formulering, eller andre styrker av samme preparat kan også tillegges vekt. Holdbarhetstid og oppbevaringsbetingelser skal angis og begrunnes.
A.2 Preparatets sikkerhet med hensyn på smittestoffer En risikovurdering av preparatet med hensyn på mulige forurensinger, både ikke-virale agens (mikrobiologisk kvalitet) og virale, må foreligge.
Sammenligningspreparat og placebopreparat
Generelt skal det, dersom det anvendes sammenlignings- og/eller placebopreparater, beskrives hvordan eventuelle forskjeller i forhold til utprøvingspreparatet i smak, utseende og lukt maskeres.
Dersom sammenligningspreparatet er et legemiddel med markedsføringstillatelse, skal landet eller landene der preparatet er registrert oppgis. For preparater registrert utenfor EU/EØS, Sveits, Australia, Canada eller Nord-Amerika må tilsvarende dokumentasjon som for utprøvingspreparatet innsendes.
Dersom et preparat som har markedsføringstillatelse i EU/EØS, Sveits, Australia, Canada eller Nord-Amerika modifiseres, eller prosesseres på en eller annen måte for deretter å anvendes som utprøvings- eller sammenligningspreparat, skal dette redegjøres for og dokumenteres, spesielt mhp. biofarmasøytiske egenskaper.
For placebopreparat skal det foreligge dokumentasjon angående sammensetning, framstilling, spesifikasjoner/testing, emballasje, holdbarhet og oppbevaringsbetingelser.